新型給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)研究如火如荼(藥劑學的研究對象)

新型給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)研究如火如荼

在日前召開的“2008中國藥學會學術(shù)年會暨第八屆中國藥師周”開幕式上，全國人大常委會副委員長、中國藥學會理事長桑國衛(wèi)等為16個藥學科研單位和集體頒發(fā)了“2008年中國藥學會科學技術(shù)獎”?？v覽今年的獲獎成果可以發(fā)現(xiàn)，新型給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究依然是藥學科技工作者關(guān)注的熱點，在兩項一等獎、4項二等獎和10項三等獎中，均有卓越成果顯現(xiàn)。這與國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項啟動的“創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)”項目中，新制劑與新釋藥系統(tǒng)技術(shù)平臺的建設(shè)內(nèi)容相一致。該建設(shè)內(nèi)容主要包括主動靶向給藥系統(tǒng)，透皮給藥系統(tǒng)，口服緩控釋、速釋給藥系統(tǒng)，黏膜給藥系統(tǒng)，載體給藥系統(tǒng)，生物技術(shù)藥物給藥系統(tǒng)，中藥新型給藥系統(tǒng)和長效、緩控釋給藥系統(tǒng)等的研究。

納米科技帶來新機遇

北京大學醫(yī)學部張強教授領(lǐng)導進行的“新型給藥系統(tǒng)的研究”榮獲2008年中國藥學會科學技術(shù)獎的一等獎。據(jù)悉，他帶領(lǐng)的課題組自1997年開始率先在國內(nèi)進行多肽蛋白類藥物的新型給藥系統(tǒng)、新型納米給藥系統(tǒng)、新型靶向給藥系統(tǒng)等的研究，目前已獲得一系列較突出的創(chuàng)新性成果。

納米科技是21世紀80年代末誕生的新型科學技術(shù)。張強認為，納米技術(shù)是21世紀一個重要的科學研究方向，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用更是充滿挑戰(zhàn)與機會，但也還有很多相關(guān)科學技術(shù)問題需要突破。因此，他們的課題組針對納米技術(shù)相關(guān)的關(guān)鍵科學問題（材料、制備方法、長期穩(wěn)定性、生物利用度，安全性等），開展了相應(yīng)的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，探索解決這些關(guān)鍵科學問題的途徑和可能性。研究內(nèi)容包括具有新型結(jié)構(gòu)與功能的新型納米給藥系統(tǒng)的構(gòu)建，研究其組裝行為、載藥性能、釋藥特征和表征方法，揭示新型納米給藥系統(tǒng)的納米特性、與生物膜的相互作用、安全性和生物效應(yīng)等。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，蛋白多肽類藥物迅速出現(xiàn)，但藥物輸送系統(tǒng)（DDS）研究相對滯后。張強課題組對蛋白多肽藥物口服及肺部、鼻腔、口腔給藥等非注射途徑給藥的吸收機理，對蛋白多肽藥物的微球、熱敏凝膠和納米給藥系統(tǒng)等進行了深入研究。研究對象涉及胰島素、重組水蛭素、環(huán)孢素、蚓激酶、鮭魚降鈣素、胸腺五肽等多種蛋白多肽類藥物，涉及口服、皮下注射及眼部、肺部、鼻腔、口腔等多種給藥途徑，涉及納米粒、微球、微乳、脂質(zhì)體、熱敏凝膠等多種給藥系統(tǒng)。這些研究成果對推動蛋白多肽藥物新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展，發(fā)揮了積極的作用。

中國科學院生物物理研究所梁偉研究員有著３年在美國學習工作的經(jīng)歷，自2003年回國后，按照“搞基礎(chǔ)的應(yīng)用研究，應(yīng)用的基礎(chǔ)研究”的宗旨，他們把新型給藥系統(tǒng)研究開展得有聲有色。

他領(lǐng)銜開展的項目——“藥物的新型納米輸送系統(tǒng)研究”此次榮獲2008年中國藥學會藥學科技獎二等獎。梁偉介紹說，該項目主要是通過對機體病理特征的深入研究，利用生物醫(yī)藥新材料的特殊性能，結(jié)合先進的藥物制劑制造技術(shù)，設(shè)計并構(gòu)建提高藥物生物利用度和增強藥物對病變部位選擇性的新型納米高效低毒的輸送系統(tǒng)。

他總結(jié)，這一項目的主要研究成果可歸納為3個方面：第一，揭示了膽酸/磷脂混合膠束促進水難溶性成分的吸收和增溶機理，為指導脂溶性營養(yǎng)成分的合理攝取及吸收差的藥物的劑型設(shè)計提供理論基礎(chǔ)；第二，發(fā)展了高效包載和輸送核酸類藥物的納米載體系統(tǒng)，為闡明核酸類藥物的作用機制和發(fā)揮其生物學功能提供了新的手段；第三，提出了利用納米膠束將抗癌藥物運載到實體瘤內(nèi)部深層的新思路，實現(xiàn)了藥物對腫瘤組織的靶向滲透和在腫瘤細胞內(nèi)的富集，提高了藥物的療效，降低了毒副作用。

目前，他們共發(fā)表學術(shù)論文11篇，申請發(fā)明專利6項，兩項獲授權(quán)，兩項獲得國際專利。由他們研發(fā)的一種藥物的納米制劑已經(jīng)申報臨床，另有兩種在進行臨床前研究。值得一提的是，他的研究成果曾入選“2007年中國科技十大進展新聞”，得到國內(nèi)外同行的高度評價。

腫瘤靶向給藥研究受關(guān)注

靶向給藥系統(tǒng)自P Ehrlich首次提出之后，一直是藥劑學的重要研究領(lǐng)域。當前，以新生血管為靶標和受體介導的靶向給藥系統(tǒng)已成為新的熱點。張強教授帶領(lǐng)課題組以新生血管和腫瘤細胞高度表達的受體分子為靶標，從分子水平上成功構(gòu)建了系列具有全新結(jié)構(gòu)和功能的受體介導的抗腫瘤載體給藥系統(tǒng)，并闡明了其靶向給藥的分子機理。

近年來，表面經(jīng)聚乙二醇（PEG）等修飾的隱形納米粒（SNP）作為抗腫瘤藥物載體引起極大關(guān)注，因其可在循環(huán)系統(tǒng)中長期滯留而不被單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）捕獲、吞噬，故有可能通過通透性增強與滯留效應(yīng)（EPR）富集到腫瘤組織中，實現(xiàn)靶向腫瘤的目的。但至1999年，這方面的研究特別是蛋白質(zhì)肽類藥物的研究尚處于起步階段。復旦大學藥學院裴元英教授領(lǐng)導課題組緊跟國際前沿，探索性地開展了相關(guān)研究工作并取得進展，“PEG化隱性納米粒和PEG化分子復合物的腫瘤靶向研究”也因此獲得了2008年中國藥學會藥學科技獎的三等獎。

據(jù)介紹，在PEG化隱形納米粒的腫瘤靶向研究方面，裴教授的課題組以國產(chǎn)重組人腫瘤壞死因子（rHuTNF-α）為模型藥，從1999年開始率先開展把SNP作為rHuTNF-α載體的探索性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：負載rHuTNF-α的PEG-PHDCA隱形納米粒（150納米）的抑瘤作用顯著大于原藥和普通納米粒。他們分別以rHuTNF-α和羥基喜樹堿（HCPT）為大、小分子模型藥，合成了3種PEG分子量的PEG-PHDCA，制備了不同粒徑的SNP。研究發(fā)現(xiàn)：其粒徑與藥物體外生物學特性，體內(nèi)長循環(huán)和腫瘤靶向相關(guān)性良好；PEG分子量亦與上述3者具有良好相關(guān)性；其中，80納米的SNP顯示規(guī)避巨噬細胞吞噬作用最強，血漿半衰期最長，S-180腫瘤中藥物富集量最大，抑瘤作用最好。

在PEG-rHuTNF-α分子復合物腫瘤靶向研究方面，課題組首次以3種PEG（分子量分別為5、12、20KDa）材料，制備了3種PEG-rHuTNF-α分子復合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三者在大鼠體的內(nèi)半衰期分別為原藥的7.4、14.6和56.1倍；腫瘤組織分布量和對S-180的抑瘤率顯著大于原藥，并隨PEG分子量的增大而增加。他們還以轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）為主動靶向基團，首次制備了主動與被動靶向相結(jié)合的Tf-PEG-rHuTNF-α分子復合物，結(jié)果表明該復合物可最大限度提高抗腫瘤療效。

有關(guān)專家表示，這一研究結(jié)果為隱形納米粒腫瘤靶向傳釋系統(tǒng)的進一步研究開發(fā)提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。Tf-PEG-rHuTNF-α分子復合物的成功合成和有效腫瘤靶向,為克服TNF-α等一大類細胞因子靜脈給藥存在的缺點開辟了新的解決途徑。

藥劑學的研究對象

《中國藥典》2005年版一部（中藥）附錄收載了26種劑型，二部（化學藥）附錄收載了21種劑型，三部（生物制品）附錄收載了13種劑型。 分為固體劑型（如散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等），半固體劑型（如軟膏劑、糊劑等），液體劑型（如溶液劑、芳香水劑、注射劑等）和氣體劑型（如氣霧劑、吸入劑等）。這些劑型基本包括了國際市場流通與臨床所使用的常見品種，但是還沒有包括一些發(fā)展中的劑型，如脂質(zhì)體、微球等。
發(fā)展較快的新劑型有口服速釋制劑、控釋制劑、無氯氟烷吸入劑、治療藥輸液劑、脂質(zhì)體、鼻黏膜給藥制劑、透皮控釋制劑等 新型靶向給藥系統(tǒng)、載體給藥系統(tǒng)、口服緩控釋給藥系統(tǒng)、新型黏膜給藥系統(tǒng)、生物技術(shù)藥物的新型給藥系統(tǒng)，以及生物藥劑學等方面。特別是隨著研究的深入，分子藥劑學開始引人關(guān)注。
分子藥劑學是從分子水平上來研究給藥系統(tǒng)的構(gòu)建、體內(nèi)外過程與行為、作用規(guī)律與機理等，其發(fā)展代表著藥劑學發(fā)展的新趨勢，預計分子藥劑學（及分子生物藥劑學）將成為未來藥劑學的一個重要科研方向。

民間偏方：中醫(yī)常識中醫(yī)藥科技成果開發(fā)轉(zhuǎn)化的制作方法

上海中醫(yī)藥大學及附院中醫(yī)藥科技成果調(diào)查資料表明：1996－1998年該校共獲各級科技成果獎51項（國家級12項、省市級13項、局級26項），其中涉及老中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)的有6項，占11.8%，中醫(yī)基礎(chǔ)研究的有8項，占15.7%，中醫(yī)治療方法研究的有9項，占17.6%，而中醫(yī)方藥臨床和實驗研究的達28項，占54.9%。這些中醫(yī)藥科技成果，是臨床治療腫瘤、心血管、內(nèi)分泌、消化道、哮喘、免疫紊亂等疾病的，治療效果明顯。但這些科技成果和研究項目大多轉(zhuǎn)化為各所醫(yī)院的自制制劑，開發(fā)研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的并不多。
目前上海中醫(yī)藥大學三所附院自制制劑有近百種，其中有可研究開發(fā)的藥物處方。專家指出，目前中醫(yī)須注意發(fā)揮優(yōu)勢，既要開發(fā)治療常見病、疑難病的新穎方藥，又要加快中醫(yī)藥科技成果的轉(zhuǎn)化，在醫(yī)療市場上占有一席之地。建議加大中醫(yī)藥研究的科技含量，利用現(xiàn)代科學研究方法和手段，借鑒國際通行的新藥開發(fā)和研究的標準和規(guī)范，建立基礎(chǔ)研究、新型劑型和提取方法、質(zhì)量標準規(guī)范、安全評價體系、信息系統(tǒng)等現(xiàn)代中藥研究開發(fā)體系。加大資金投入，建立市場開發(fā)風險基金和研究人員獎勵基金。

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