低分子量肝素藥效學進展

低分子量肝素(low molecular weight heparin，簡稱LMWH)是分離普通肝素(standardheparin，簡稱SH)得到的一些組分，也可以是SH降解后產(chǎn)生的片段。它是近十年來發(fā)展起來的新一代肝素類抗血栓藥物，其抗血栓作用優(yōu)于SH，而抗凝血作用卻低于SH，具有生物利用度高、體內(nèi)半衰期長、出血傾向小、口服易吸收等特點。由于LMWH的有效性和安全性均優(yōu)于SH，目前它已成為肝素類藥物研究的熱點?，F(xiàn)將LMWH藥效學的研究進展簡述如下：

抗血栓與延遲性抗血栓作用

LMWH的抗血栓活性是多方面作用的結(jié)果。LMWH可促進皮細胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子(TFPI)，TFPI分子結(jié)構(gòu)上有多個功能結(jié)合位點，可以抑制FⅡa、FXa、白細胞促凝酶、單核細胞促凝因子和血栓部位釋放的組織因子等。LMWH還可通過細胞調(diào)節(jié)作用發(fā)揮其抗血栓活性，皮下注射可促使纖溶酶原釋放和優(yōu)球蛋白溶解時間縮短，并通過血管內(nèi)皮細胞的介導作用，導致組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和前列環(huán)素樣物質(zhì)釋放而作用于纖溶系統(tǒng)。LMWH可使纖維蛋白濃度和血液黏滯度降低，與血管內(nèi)細胞和血液相互作用，產(chǎn)生延遲性抗血栓作用，其作用時間常超過24小時。

抗凝血作用

LMWH的抗凝血作用部分是通過作用于纖溶系統(tǒng)而促進對纖維蛋白的溶解。此外，LMWH可降低凝血酶誘導的血小板聚集力，減少二磷酸腺苷對血小板聚集的促進作用，但對血小板活化和凝集作用的影響較低。

促進潰瘍愈合作用

有試驗報道，用醋酸誘導Sprague－Dawley大鼠胃潰瘍，再每天靜注或灌胃給予LMWH治療。結(jié)果表明，不論靜注還是灌胃，LMWH都能加快大鼠胃潰瘍的愈合，并促進黏膜的再生與增生。胃內(nèi)血管生成和黏液含量都有統(tǒng)計學意義的增加。

對術后腹腔黏連作用的影響

大鼠試驗結(jié)果提示，單獨使用LMWH對重型創(chuàng)傷引起的腹腔黏連預防作用較差，而對輕型創(chuàng)傷引起的腹腔黏連有一定的預防作用。目前多數(shù)學者主張聯(lián)合用藥，即紅霉素、維拉帕米與LMWH聯(lián)合使用可干預黏連形成的不同環(huán)節(jié)，因而可較好地預防腹腔黏連。LMWH預防腹腔黏連主要是通過與抗凝血酶結(jié)合，減少纖維蛋白沉積；促進纖維蛋白溶解酶原激活劑的活性，增強纖溶作用。

抗炎作用

Schwartz等發(fā)現(xiàn)，將大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞暴露于肺炎鏈球菌中可誘導劑量依賴性TNFα(腫瘤壞死因子α)、NO(一氧化氮)和PGE2(前列腺素E2)的生成，而LMWH使TNFα的生成減少了25％～64％，NO生成減少了30％，PEG2生成減少了10％，說明LMWH具有抗炎作用。

神經(jīng)保護作用

Jonas等將LMWH注入體外小腦切片的Pukinje細胞時發(fā)現(xiàn)，LMWH通過對三磷酸肌醇受體的阻斷效應來預防谷氨酸誘導的細胞內(nèi)儲存的鈣的釋放，從而干預出血瀑布事件的發(fā)生。

對高脂血癥的作用

有試驗表明，LMWH口服制劑對試驗性高膽固醇血癥小鼠及食物性高脂血癥大鼠具有良好的預防、治療作用，還可顯著降低家兔全血黏度，其具體機理有待于進一步研究。

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