降脂治療:指南與現(xiàn)實到底有多遠

根據世界衛(wèi)生組織的報告,每年全球因冠心病和卒中死亡的人數(shù)為1750萬例,在每3例死亡的人中就有1例死于心血管疾病,居死因首位。在我國,冠心病和卒中同樣是重要的致死和致殘原因,1998年的統(tǒng)計數(shù)字顯示有260萬人死于心腦血管疾病,平均每13秒就有1人。因此控制冠心病的蔓延已成為維護國人健康的重中之重。

血清膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高是冠心病最重要的獨立危險因素之一。從20世紀60年代開始,在全球進行的多項降低膽固醇、防治冠心病的研究表明,血漿膽固醇每降低1%,冠心病事件發(fā)生危險將降低2%。

一直以來我國降脂治療都是遵循國外指南進行,隨著我國人群流行病學數(shù)據的積累和循證醫(yī)學證據的不斷更新,2007年適合我國國情的《中國成人血脂異常防治指南》(下簡稱《指南》)正式出臺。然而,我國臨床血脂的控制狀況離指南的要求還相差很遠,血脂異常的知曉率、治療率和達標率很低,醫(yī)務人員對調脂治療的了解程度也有待提高。因此,加大推廣《指南》的力度,學習、領會、宣傳、貫徹《指南》非常必要。

一、2007血脂指南關于血脂達標的要點介紹

動脈粥樣硬化性疾病發(fā)病的基本過程為,血漿中LDL-C進入血管內皮下層,在血管壁內滯留并被修飾,被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞,最后不斷堆積發(fā)展為動脈粥樣硬化斑塊。實驗室研究、流行病學調查和大規(guī)模臨床試驗結果均支持LDL-C是動脈粥樣硬化的始動和持續(xù)進展的基本要素,降低LDL-C可降低心血管事件和心血管死亡。因此我國指南明確指出,降脂治療的首要目標是降低LDL-C水平。

新指南的基礎是根據心血管病的綜合危險決定開始血脂干預的切點和干預的強度。不同危險人群開始藥物治療的LDL-C水平以及需達到的目標值有很大的不同(表1)。高危人群規(guī)定LDL-C應

二、血脂達標與冠脈事件減少之間的必然聯(lián)系

20世紀后期在冠心病防治史上具有里程碑意義的5項大規(guī)模臨床試驗(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和APS/TexCAPS研究)證明,使用他汀類藥物大幅度降低LDL-C,可使冠心病死亡率、心血管事件發(fā)生率和致殘率明顯下降,即血清LDL-C水平與冠心病危險之間呈對數(shù)線性關系。

在此基礎上,近幾年相繼完成的穩(wěn)定性心絞痛強化降脂研究(TNT、IDEAL、AVERT研究)將LDL-C降至100mg/dl、極高?；颊邚娀抵芯?MIRACAL、PROVE-IT、A to Z 研究Z階段)將LDL-C降至80mg/dl左右甚至更低,可進一步降低高?；驑O高危冠心病患者心血管事件發(fā)生率,降低所有原因病死率26%,降低心血管病死率26%。由此提出了強化降脂治療概念。

動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和消退是一個動態(tài)變化過程,多種因素可以促進或控制、逆轉動脈粥樣硬化進展。近年來研究顯示,應用他汀類藥物將血漿LDL-C控制到1.9mmol/L以下時,動脈粥樣硬化斑塊的進展即可停止。定量冠脈造影臨床試驗的薈萃分析顯示,將血漿LDL-C水平降低44%,可以阻止動脈粥樣硬化的進展。斑塊影像學研究(REGRESS、REVERSAL、ASTEROID、METOR研究等)用事實回答了在他汀類藥物積極降低LDL-C的基礎上,強化降脂治療對粥樣斑塊具有延緩、阻止或逆轉作用。

基于循證醫(yī)學針對不同危險人群確定血脂目標值,是我國指南制定和冠心病臨床實踐中遵循的基本原則。降脂達標即意味著更好地降低心血管病事件和心血管病死亡發(fā)生率及總死亡率。臨床醫(yī)生不僅需要理解目標值,更重要的是理解治療達標對減少臨床事件有十分重要的意義。

三、指南與現(xiàn)實的差距

雖然大量循證醫(yī)學證據和各國指南均強調降脂達標可使臨床最大獲益。但流行病學調查顯示,無論歐美國家還是我國,指南與臨床實踐仍有很大差距。

2006年第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究表明,依照2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦的LDL-C目標值,血脂控制總達標率為50%,隨著危險分層增加,達標率下降,低危、中危、高危和極高危組達標率分別為91%、77%、49%和38%。已服用他汀類藥物的患者,總達標率僅為36%,其中低危、中危、中高危、高危和極高危組達標率分別為86%、70%、66%、39%和23%,高危和極高危組患者達標率反而最低。上述調查結果提示,降脂治療任重道遠。

對我國10余個城市三級醫(yī)院的1000余位醫(yī)師(50%為心內科醫(yī)師)進行調查顯示,仍有36%的醫(yī)師不了解降脂治療的首要目標,35.6%對血脂檢測對象不清楚,25.4%依據化驗單參考值診斷血脂異常,9.3%使用中藥降脂,約40%不知道血脂復查時間,27%不了解安全監(jiān)測指標。

降脂治療現(xiàn)狀與達標值的差距,可能與患者、醫(yī)師或醫(yī)療機構、藥物和社會經濟條件等多因素有關,主要包括患者依從性差、醫(yī)師對降脂益處認識不足、患者經濟條件、藥物效價比等。加強醫(yī)務工作者對那些依從性較差患者的教育可能是較好的方法。醫(yī)師的再教育對規(guī)范降脂治療、提高達標率和患者依從性有重要影響。

四、客觀評價指南與臨床實踐的關系

應指出,臨床實踐中應用大規(guī)模試驗的結果時,應考慮效果與安全性之間的平衡,及患者的經濟情況和依從性。

要將LDL-C大幅度降低,達到指南規(guī)定的標準,需要應用較大劑量的藥物。隨著降脂藥物劑量增大,藥物不良反應或毒副作用也會增加。目前每種降脂藥物應用到何種劑量可發(fā)揮最大降脂療效,同時又不會產生嚴重不良反應還不清楚。他汀類藥物常規(guī)劑量引起的肝酶升高幾率僅為0.5%~2%,肌病發(fā)生率僅為0.1%~0.2%,橫紋肌溶解癥僅為

因此,在強調降脂治療的同時,不應盲目以增加藥物劑量為主要手段,應根據指南推薦,在治療前根據患者的危險因素、并發(fā)癥和臨床情況進行危險分層,對于高危和極高?；颊卟扇》e極治療,而對于中、低?；颊?達到指南推薦的相應LDL-C治療目標值即可。盡管他汀類藥物單獨應用非常安全,但對于高危人群,同時接受多種藥物聯(lián)合治療,藥物相互作用在很大程度上增加了他汀類藥物不良反應發(fā)生的可能。因此,臨床醫(yī)生不僅要堅持強化降脂治療策略,同時要密切監(jiān)測降脂治療的安全性。

五、藥物的聯(lián)合應用

對于血脂異常升高的高危和極高?；颊?單用他汀類藥物很難將LDL-C降至指南推薦的目標水平。為了提高血脂達標率,同時降低不良反應的發(fā)生率,降脂藥物的聯(lián)合應用是一種合理途徑。他汀類與貝特類合用有很好的降脂作用,但副作用增加,肌溶解危險增加,應用尚須謹慎。

動物試驗證實,腸道膽固醇高吸收者伴隨有肝細胞內膽固醇合成酶活性下調,他汀對這類個體LDL-C降低的作用較一般人群差。膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服吸收后可有效抑制膽固醇吸收,同時促進肝臟LDL受體合成,加速LDL代謝。薈萃分析顯示,依折麥布與他汀類合用,比單用他汀類藥物可使LDL-C進一步降低18%~24%,甘油三酯(TG)進一步降低10%,HDL-C進一步升高5%。無論單用或與他汀類聯(lián)用均有很好的安全性和耐受性。

雖然2007年公布的ENHANCE研究中依折麥布與他汀類藥物的合用沒有獲得預想的臨床獲益證據,但是該臨床試驗證實了兩藥合用降低LDL-C的作用更強,也證實了該藥物的有效性和安全性。研究者認為,入選患者不當和選擇事件終點不當可能是該試驗結果陰性的原因之一。所以今后應進一步探討兩藥合用降低LDL-C后,是否可使患者獲益。

表1血脂異?；颊哒{脂治療的總膽固醇(TC)和LDL-C治療目標值

危險等級 治療目標值(mmol/L)

低危(10年危險性

中危(10年危險性5%~10%)TC

高危(冠心病或冠心病等危癥,或10年危險性10%~15%)TC

極高危(急性冠脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病)TC

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