伊馬替尼為慢性髓性白血病一線用藥

伊馬替尼為慢性髓性白血病一線用藥

傳統(tǒng)的治療慢性髓性白血病（CML）的藥物干擾素已不再被推薦作為CML的主要治療選擇，異基因造血干細(xì)胞移植也被從一線治療推薦中刪除。7月26日，中華慈善總會(huì)和諾華制藥在寧夏舉辦的格列衛(wèi)全球患者援助項(xiàng)目（GIPAP）新注冊醫(yī)生培訓(xùn)會(huì)上，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科江浩教授介紹2008年版美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)CML治療指南時(shí)指出，伊馬替尼（格列衛(wèi)）已成為這一新版指南推薦用于治療CML的一線藥物。

CML是慢性骨髓增生性疾病中最常見的一種，屬于造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，可發(fā)病于各年齡段。其自然病程分相對良性的慢性期(CML-CP)和較險(xiǎn)惡的進(jìn)展期(加速期和急變期。一旦急變，比急性白血病更為兇險(xiǎn)。因此，CML-CP是治療的關(guān)鍵時(shí)期?，F(xiàn)代CML治療的主要目的是追求細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和分子生物學(xué)緩解，爭取患者能獲得長期生存。

CML治療經(jīng)歷了很長時(shí)期的發(fā)展，在伊馬替尼出現(xiàn)之前，干擾素是治療此病的主要手段。自1980年后它開始用于治療CML，是1990年后第一個(gè)被確定治療CML-CP有遺傳學(xué)效應(yīng)的藥物。1999年以前，國際上公認(rèn)對低危CML-CP患者首選以干擾素為基礎(chǔ)的治療。江浩教授說，在長期觀察中，采用干擾素治療有20%～30%的患者能獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，生存期有所延長。但干擾素有很多毒性，副作用較者難以接受。異基因造血干細(xì)胞移植是現(xiàn)今惟一能治愈CML的方法。但這一方法受很多因素限制，如患者年齡、病期、經(jīng)濟(jì)條件等，僅約1/3患者有條件接受。此外，移植相關(guān)性疾病仍是威脅患者生命的重大障礙。

20世紀(jì)末，靶向治療藥物伊馬替尼在CML治療領(lǐng)域獲得的巨大成功，至今已挽救了成千上萬名患者的生命。江浩教授介紹了一項(xiàng)著名的伊馬替尼與干擾素治療初治CML研究（IRIS研究）。在這項(xiàng)研究剛開始不久，由于不耐受、治療效果不滿意、副作用、疾病進(jìn)展等原因，絕大部分干擾素治療組患者就轉(zhuǎn)入伊馬替尼治療組，僅2%的患者繼續(xù)干擾素治療。經(jīng)過72個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼治療組患者完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的比例和速度顯著優(yōu)于干擾素，伊馬替尼組患者6年生存率達(dá)88%，因CML本身導(dǎo)致的死亡不足5%；隨著治療時(shí)間的推移，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)逐年降低，第五、六年加速急變率為0！

在不良反應(yīng)方面，伊馬替尼治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較少，常見的不良反應(yīng)是顏面部水腫及皮疹，多發(fā)生在治療早期，隨著持續(xù)使用，不良反應(yīng)逐漸減少。江浩教授說，伊馬替尼的多數(shù)不良反應(yīng)是自限性的，有一些需要干預(yù)，如果患者有頑固性的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，可以采用生長因子和伊馬替尼聯(lián)合使用。

基于伊馬替尼的良好效果，今年年初出版的NCCNCML治療指南與2007年版相比發(fā)生了明顯演變，將伊馬替尼作為1類推薦為CML的一線治療，而干擾素不再推薦作為CML的主要治療手段，刪去關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植作為CML一線治療的推薦。

伊馬替尼不是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，不能把腫瘤細(xì)胞殺滅，也不能逆轉(zhuǎn)致病基因，而是阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，因此需要長期用藥。由于其價(jià)格較高，普通患者難以承受。GIPAP項(xiàng)目就是向需要援助的CML和胃腸道間質(zhì)瘤的患者捐贈(zèng)伊馬替尼，至今已有6000多名患者受益，專家希望能結(jié)合政府和社會(huì)的力量，為更多的貧困患者提供幫助。

甲磺酸伊馬替尼膠囊作用

在面對疾病的時(shí)候，患者首先采取的措施就是服用藥物來治療，因此對于藥物的療效以及副作用這些，是患者在在意的地方。今天小編要介紹的這個(gè)藥物是生活中不常見的，但是在臨床上非常常用的一種藥物，叫做甲磺酸伊馬替尼膠囊，治療白血病的藥物。
1、功效如何
甲磺酸伊馬替尼膠囊是一種膠囊型的化學(xué)藥劑。主要對慢性粒細(xì)胞白血病的急變期加和速期有一定的治療效果。對于干擾素治療之后失敗，慢性白血病患者和不能切除的，或者已經(jīng)轉(zhuǎn)移的惡性胃腸間質(zhì)腫瘤有一定的抑制作用。
有一種疾病是與灰色染色體有關(guān)的髓性白血病，因?yàn)槭桥c染色體有關(guān)，屬于遺傳因素，因此想要徹底治療非常困難。而甲磺酸伊馬替尼片能夠遏制病情的進(jìn)一步發(fā)展。此外，對于一些用手術(shù)治療無法切除，或者腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腸道疾病，治療時(shí)，也常常用它作為主要藥物。同時(shí)，它還可以作為輔助藥物，治療其他疾病。
這是一種國外進(jìn)口化學(xué)藥品，產(chǎn)于瑞士，甲磺酸伊馬替尼膠囊主要化學(xué)成分是甲磺酸伊馬替尼。一般的藥品包裝是每粒膠囊是100毫克，一盒裝中有120粒。本藥品不適宜高溫儲(chǔ)藏，一般要在30度以下保存，患者朋友們在服用甲磺酸伊馬替尼期間一定要注意保存，以免藥物性狀發(fā)生改變。
2、用藥注意
在進(jìn)行服用甲磺酸伊馬替尼膠囊的時(shí)候，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，嚴(yán)格按照說明書的劑量來進(jìn)行使用。因?yàn)榉帽酒返臅r(shí)候，要求很嚴(yán)格，所以要根據(jù)自己的病情需要做相應(yīng)的調(diào)整，所以在劑量的及時(shí)改變和調(diào)整的時(shí)候，要注意不能超劑量，也不能固定一個(gè)劑量進(jìn)行服用。年齡的不同和身體健康狀況的不一致，使用甲磺酸伊馬替尼膠囊的時(shí)候，劑量的選擇也不同，一定要注意調(diào)整。
3、副作用
甲磺酸伊馬替尼膠囊屬于抗腫瘤藥，在去除了外層的膠囊之后，里面是一些白色或類白色的粉末。雖然在治療方面，藥物有一定的作用，但提到甲磺酸伊馬替尼膠囊副作用的時(shí)候，從其說明書中可以看出，是會(huì)體現(xiàn)在諸多方面的。像全身異常的反應(yīng)，主要是水潴留、發(fā)熱、疲勞等，減少用藥量后會(huì)好轉(zhuǎn)。而在血液與淋巴系統(tǒng)中，藥物副作用體現(xiàn)為脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥等，患者應(yīng)及時(shí)停藥并前往醫(yī)院治療。
不僅如此，像抑郁、焦慮、欲望降低等精神上的異常表現(xiàn)也是甲磺酸伊馬替尼膠囊的副作用。個(gè)別患者在神經(jīng)系統(tǒng)，也會(huì)由于藥物受損，發(fā)生頭暈、味覺障礙、感覺異常等不良反應(yīng)。這些，只不過是臨床觀察到的一部分。
4、藥物價(jià)格
甲磺酸伊馬替尼膠囊多少錢？這種藥物的價(jià)格不是十分固定的，和生產(chǎn)的廠家有關(guān)系。一些小廠家因?yàn)榍捌谧鰪V告以及宣傳的力度不大，知名度也是有一些劣勢的，那么這種情況下價(jià)格就是比較低的。有名的藥廠售賣這種藥物可能會(huì)達(dá)到三百元左右，但是不知名的藥廠生產(chǎn)的該藥，可能就只有二百六十元。這個(gè)藥物的廠家不同，價(jià)格也是存在很大的差異的，比如說一個(gè)大廠家的價(jià)格是在368元。小的藥廠可能會(huì)便宜一些。

甲磺酸伊馬替尼片的臨床試驗(yàn)

以下均為國外研究報(bào)道。慢性髓性白血病臨床研究 對Ph+慢性髓性白血病急變期、加速期和經(jīng)α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項(xiàng)開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。在一項(xiàng)大規(guī)模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者為新診斷的費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病患者(Ph+CML)。對兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。新診斷的慢性期：一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合治療的療效。治療無效（6個(gè)月時(shí)未達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR）,白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，24個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR))，療效喪失(完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失)或?qū)χ委焽?yán)重不能耐受的患者可以由一個(gè)治療組交叉至另一個(gè)治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400㎎劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU／m[sup]2[/sup]／天皮下注射；向時(shí)合用Ara-C 20㎎／m[sup]2[/sup]天皮下注射，每月1 0天。新診斷CML實(shí)驗(yàn)研究中的緩解結(jié)果如下表(60個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù))。 *p[0.001，F(xiàn)isher’s exact test**數(shù)據(jù)不全,樣本中僅2例患者60個(gè)月，甲磺酸伊馬替尼組無進(jìn)展生存率為83.2％,95％置信區(qū)間為(79,87)；對照組為64.1％(59.69)(P[0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進(jìn)展率為3.3％,第二年為7.5％,第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解程度對甲磺酸伊馬替尼組患者的長期預(yù)后有重要影響。治療1 2個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個(gè)月時(shí)仍未進(jìn)展到加速期或急變期；而治療12個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中．只有81％在第60個(gè)月時(shí)沒有進(jìn)展到晚期CML(總體比較p[0.001；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解之間的p=0.20)。以1 8個(gè)月的緩解情況為評估時(shí)間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者在60個(gè)月時(shí)的未進(jìn)展率分別為99％、90％．和83％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在長期預(yù)后上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p[0.001)。分子學(xué)監(jiān)測可以提供更多的預(yù)后信息。治療12個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解且Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降至少31og的患者在60個(gè)月時(shí)保持無進(jìn)展生存的可能性明顯高于只達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解而Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降程度小于3 109者(95％ vs 89％，p=0.068)，更高于12個(gè)月時(shí)未達(dá)到莞全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者(70％，p[0.001)。如果只考慮進(jìn)展到加速期／急變期的可能性，則上述三類患者的無進(jìn)展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p[0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個(gè)月時(shí)的緩解情況為評估時(shí)間點(diǎn),達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解伴主要分子學(xué)緩解的患者，60個(gè)月時(shí)未進(jìn)展到加速期／急變期的幾率為100％，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不伴分子學(xué)緩解者為98％，而未達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者只為87％(總體比較p[0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問卷評價(jià)生活質(zhì)量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400㎎，每日一次)65％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400㎎，每日一次； 158例接受600㎎，每日一次)。結(jié)果71.5％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，42％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，28％患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞減少到[35％)，20％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400㎎和600㎎劑量組之間無明顯差異，但600㎎劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長。本研究中，600㎎劑量組的至疾病進(jìn)展時(shí)間明顯不同。急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進(jìn)入加速期或急變期前均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600㎎，每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31％的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過治療的患者為36％，接受過治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。在600㎎／天患者的血液學(xué)反應(yīng)比400㎎／天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。兒科患者：一個(gè)開放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,51例新診斷的未經(jīng)治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg／m[sup]2[/sup]／天，未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，無患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療后患者病情迅速緩解，8周后78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCy-R,其中16％獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個(gè)月到第10個(gè)月之間獲得CCyR的，Kaplan- Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時(shí)問為5.6個(gè)月。有8名患兒 (3名CML，4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)I期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173-200㎎／m[sup]2[/sup]／天，4人接受劑量約為260㎎／m[sup]2[/sup]／天,1人接受360㎎／m[sup]2[/sup]／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項(xiàng)劑量逐漸增大的I期試驗(yàn)，這些患者既往曾接受過多次治療，其中45％接受過骨髓移植，68％接受過多種藥物化療?；颊甙聪铝袆┝拷邮芗谆撬嵋榴R替尼治療，其中260㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)、340㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=11)、440㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=8)和570㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，4人(31％)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，相當(dāng)于85％獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。 胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的臨床研究對不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者進(jìn)行了一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，入選的147例患者隨機(jī)接受口服伊馬替尼400㎎或600mg治療，每日一次，最長治療36個(gè)月。平均治療6—12個(gè)月(不長于36個(gè)月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和／或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。兩個(gè)劑量組人群的緩解率沒有明顯不同，隨著治療時(shí)間延長，很多在中期分析時(shí)疾病穩(wěn)定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪時(shí)間31個(gè)月)。緩解的中位時(shí)間為13周(95％ C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時(shí)間為122周(95％ C.1.:106-147),整體研究是84周(95％ C.I.:71-109)?？傮w中位生存率數(shù)據(jù)還未完成；隨訪36個(gè)月時(shí),Kaplan-Meier生存分析估計(jì)生存率為68％。達(dá)到疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者，其生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩個(gè)臨床試驗(yàn)(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始劑量治療，疾病進(jìn)展時(shí)，劑量增加至800㎎／天?？偣灿?03例患者的劑量增加到800㎎／天，增加劑量后，6例患者出現(xiàn)了部分緩解，21例患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800㎎／天似乎并沒有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001)在一項(xiàng)有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)研究中對格列衛(wèi)的輔助治療進(jìn)行了研究?；颊吣挲g范圍18-91歲。原發(fā)性GIST完全切除術(shù)后，患者隨機(jī)至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400㎎／天或者相應(yīng)的安慰劑對照組治療1年。入組患者包括組織學(xué)診斷為經(jīng)過免疫化學(xué)證實(shí)的表達(dá)KIT蛋白的原發(fā)性GIST，腫瘤最長徑≥3cm，入組前14至70天行全切術(shù)的患者。研究的有效性終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期(RFS)，為隨機(jī)日至復(fù)發(fā)日或任何原因死亡日期之間的時(shí)間。伊馬替尼顯著延長了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個(gè)月時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)，而安慰劑組為20個(gè)月(95％ CIs，[30-不可估計(jì)]；[14-不可估計(jì)]：(HR=0.398[0.259-0.610],p[0.0001))。伊馬替尼組12個(gè)月的RFS明顯優(yōu)于安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P[0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個(gè)月期間GIST復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險(xiǎn)降低89％(HR=0.113；95％ C1：0.049—0.264)。根據(jù)腫瘤大小,有絲分裂數(shù)、原發(fā)腫瘤部位等對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性切除術(shù)后的GIST患者進(jìn)行了回顧性分析。Z9001試驗(yàn)中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數(shù)據(jù)。根據(jù)NIH及AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類所進(jìn)行的亞組分析如下表述。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。按NIH和AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類標(biāo)準(zhǔn)的Z9001試驗(yàn)RFS分析總結(jié) *整個(gè)隨訪階段N.E.=不可估計(jì)HES／CEL的臨床研究在一項(xiàng)開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括14例嗜酸細(xì)胞過多綜合征／慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(HES／CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報(bào)告中,報(bào)道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學(xué)緩解率見下表。文獻(xiàn)報(bào)道中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是6+周至44個(gè)月。HES／CEL的緩解率 MDS／MPD的臨床研究在一項(xiàng)開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報(bào)告和一項(xiàng)臨床研究中報(bào)道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，12例患者(39％)達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(包括10例完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達(dá)到血液學(xué)緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(10患者完全緩解)。沒有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，沒有1例達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時(shí)間是12.9個(gè)月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，有緩解的患者的中位治療時(shí)間范圍在1周至1 8個(gè)月以上，結(jié)果見下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時(shí)間是141+天至457+天。MDS／MPD的緩解率 ASM的臨床研究在一項(xiàng)開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100 ㎎至400㎎，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告報(bào)道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100㎎至400㎎的治療。在已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告和在Ⅱ期研究中，對28例ASM患者中的20例進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)異常的評估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者主要是男性，并且有與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞增多。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突變(被認(rèn)為對甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時(shí)患有CML。28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，9例患者(32％)達(dá)到部分血液學(xué)緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時(shí)間是13個(gè)月(范圍是1.4-22.3個(gè)月)，在已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道的出現(xiàn)緩解的患者，這個(gè)中位時(shí)間在1個(gè)月至30個(gè)月以上。ASM患者對甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見下表。文獻(xiàn)中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是1+個(gè)月至30+個(gè)月。ASM的緩解率 對于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細(xì)胞增生病、靜止性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細(xì)胞增生癥)，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細(xì)胞系疾病的SM、肥大細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞肉瘤或皮膚外肥大細(xì)胞瘤。有D816V c-Kit突變的患者對甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。DFSP的臨床研究隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特征是染色體17和22易位，引起α1 1型膠原基因和PDGF B基因融合。在一項(xiàng)開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進(jìn)一步手術(shù)不能帶來臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發(fā)表的病例報(bào)告中，報(bào)道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個(gè)月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400㎎／日(4個(gè)病例)或是800㎎／日(1個(gè)病例)。一個(gè)兒科患者接受400㎎／m[sup]2[/sup]／日，隨后增加至520㎎／m[sup]2[/sup]／日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者沒有可獲取的細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對治療的反應(yīng)見下表。DFSP的緩解率 這18例患者中的12例或者達(dá)到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過手術(shù)達(dá)到無疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達(dá)到67％。還有3例患者達(dá)到部分緩解，使得總緩解率達(dá)到83％。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時(shí)間是6.2個(gè)月，最大持續(xù)時(shí)間是24.3個(gè)月,而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，這種持續(xù)時(shí)間范圍是4周至20月以上．肝功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無增加。該研究中,500㎎每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300㎎每天一次對其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量，但是藥代動(dòng)力學(xué)分析表明400㎎這一劑量水平同樣是安全的(見【用法用量】，【注意事項(xiàng)】，【不良反應(yīng)】，【藥代動(dòng)力學(xué)】)。腎功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者，而600㎎每日一次對中度腎功能不全患者亦是安全的。由于納入試驗(yàn)的患者例數(shù)有限,目前尚未在中度腎功能不全患者中進(jìn)行800㎎劑量水平的研究。僅有2例嚴(yán)重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療,未進(jìn)行較高劑量的評價(jià)。研究中未納入正在進(jìn)行血液透析的患者。文獻(xiàn)資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對400㎎這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動(dòng)力學(xué)。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴(yán)重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400 ㎎的治療。然而，對于這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見【用法用量】，【注意事項(xiàng)】，【藥代動(dòng)力學(xué)】)。

格列衛(wèi)的應(yīng)用

簡單介紹
本文來自北京華瑞康泰藥店有限公司
作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinib
mes
ylate）的上市已經(jīng)博得了國際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開發(fā)過程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑
開發(fā)歷史
甲磺酸伊馬替尼由Novartis
公司開發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。
甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interfer
on－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請，在國內(nèi)則于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
適應(yīng)癥
慢性粒細(xì)胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于干擾失敗的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥；
惡性胃腸道間質(zhì)瘤：不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤，手術(shù)失敗的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。
2002年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了格列衛(wèi)的第二個(gè)適應(yīng)癥，即用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤，
無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤
頑固性Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病
與血小板源性生長因子受體（PDGFR）基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病
FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病
無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥
CML
慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic
Myelogenous－Leukemia
，CML）是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(Chronic
PHase，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase，AP）最終進(jìn)入急變期（Blastic
PHase，BP）
白血病細(xì)胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導(dǎo)致形成的B
C
R
/
A
B
L
融合基因異常
作用機(jī)制
慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常[9,22，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為
Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與
Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。
靶向治療
酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl
蛋白抑制劑和Src
酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006
年6
月28
日獲FDA
批準(zhǔn)上市.AMN107
已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，即將獲FDA批準(zhǔn)上市，其余尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)
針對Bcr/Abl
蛋白下游信號傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制劑。
北京華瑞康泰

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