近年來(lái)公眾對(duì)肺癌、乳腺癌等常見(jiàn)癌癥的認(rèn)識(shí)和預(yù)防觀念日益增強(qiáng),然而腎細(xì)胞癌(RCC)、胃腸間質(zhì)瘤(GIST)等相對(duì)少見(jiàn)的疑難癌癥尚未引起人們足夠的重視。4月15日,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(CSCO)兩位來(lái)自上海的腫瘤學(xué)專家在京接受采訪時(shí)表示,對(duì)腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤等疑難癌癥提高關(guān)注度,有助于減輕它們的危害程度。
早期發(fā)現(xiàn)相對(duì)困難
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、泌尿腫瘤專家葉定偉教授介紹說(shuō),腎細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱腎癌),是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤,其發(fā)病率目前占所有腫瘤的2%~3%,近年來(lái)的發(fā)病率日趨增高。據(jù)報(bào)道,2002年全球范圍內(nèi)腎癌患者已超過(guò)20萬(wàn)人,且每年約以2.5%的速度遞增。在我國(guó),腎癌發(fā)病率在泌尿系統(tǒng)腫瘤中位居第二,且多發(fā)于50歲以上的人群,尤以城市居民為主,而男性罹患腎癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。腎癌常表現(xiàn)為小的局部腫塊,很少產(chǎn)生明顯癥狀,其典型“三聯(lián)癥狀”為血尿、腹痛、背部或腹部可觸摸到的包塊,但同時(shí)有這三聯(lián)癥狀的患者不到10%。
“胃腸間質(zhì)瘤則相對(duì)罕見(jiàn),全球的發(fā)病率僅約為十萬(wàn)分之一?!睆?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹外科主任師英強(qiáng)副教授指出,這種在2000年才建立起診斷標(biāo)準(zhǔn)的胃腸間質(zhì)瘤患者的年齡分布較廣,多發(fā)于60歲左右的患者。據(jù)估計(jì),在美國(guó)每年大0例新確診為胃腸間質(zhì)瘤的病例,預(yù)計(jì)我國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在2萬(wàn)~3萬(wàn)例之間。
這兩類腫瘤的共同特征是初期無(wú)明顯癥狀,不易被察覺(jué),相當(dāng)一部分腎癌患者是在體檢時(shí)進(jìn)行B超、CT等檢查后發(fā)現(xiàn)患病的;而胃腸間質(zhì)瘤患者則在接受雙憩室小腸鏡檢查時(shí)易被發(fā)現(xiàn)。兩類腫瘤均約1/3患者在確診時(shí)就發(fā)生了轉(zhuǎn)移,而臨床上對(duì)發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者治療手段有限,預(yù)后不良,生存率低。師英強(qiáng)提醒說(shuō),出現(xiàn)長(zhǎng)期便血而一般檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病變的患者,最好到三級(jí)醫(yī)院的消化內(nèi)科做雙憩室小腸鏡等檢查,而體檢時(shí)的影像學(xué)檢查對(duì)幫助早期發(fā)現(xiàn)腎癌具有積極意義。
靶向治療拓展希望
對(duì)于早期患者而言,這兩類腫瘤的首選治療手段是手術(shù)治療。局限性腎癌的治療金標(biāo)準(zhǔn)是接受根治性腎切除術(shù),但其中20%~40%在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;而胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率約為55%~90%。令人遺憾的是,這兩類腫瘤對(duì)術(shù)后實(shí)施的放療、化療等手段均不敏感。另外,細(xì)胞因子治療腎癌的緩解率低(不到20%),盡管伊馬替尼分子靶向治療是當(dāng)前批準(zhǔn)的惟一治療胃腸間質(zhì)瘤的系統(tǒng)療法,但有10%~12%的患者出現(xiàn)原發(fā)耐藥,而繼發(fā)耐藥可高達(dá)42%,且治療期間每年遞增10%。
不過(guò),還是分子靶向療法的發(fā)展給這兩類腫瘤治療帶來(lái)了新策略。專家介紹說(shuō),新型酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼通過(guò)選擇性地作用于多個(gè)靶點(diǎn),發(fā)揮抗血管生成及抑制腫瘤增殖的作用,可以有效延長(zhǎng)晚期腎細(xì)胞癌及胃腸間質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。歐洲泌尿?qū)W會(huì)的腎癌治療指南(2007年版)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腎癌指南(2007年版)均推薦舒尼替尼作為轉(zhuǎn)移性腎癌治療的一線和二線藥物,而對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤而言,舒尼替尼是伊馬替尼耐藥或不耐受患者的惟一選擇。
專家表示,疑難癌癥的發(fā)現(xiàn)難、治療手段有限等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題,只有在人們對(duì)它們給予高度重視時(shí)才可能有所改觀。
基因檢測(cè)再加上基因體學(xué)、資訊科學(xué)和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,未來(lái)也許能達(dá)到「客制化」治療,將治療效果最大化、副作用最小化。且在清楚了解生物資訊與善用精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)步下,極為困難的癌癥治療上似乎也看見(jiàn)了一線曙光。
預(yù)防醫(yī)學(xué)、提早診斷、精準(zhǔn)治療對(duì)于人類疾癥的控制來(lái)說(shuō),是很重要的。愈來(lái)愈多的研究證實(shí)疾病是基因產(chǎn)生突變所造成,發(fā)生基因突變可能是從先天遺傳基因而來(lái),這和家族遺傳疾病有關(guān),或是后天產(chǎn)生新的關(guān)鍵基因突變,累積產(chǎn)生進(jìn)而發(fā)生疾癥,因此人類基因的定序和解碼對(duì)于疾病的預(yù)防診斷治療是重要的。
2003 年「人類基因體計(jì)劃」初稿完成后,也就意味著人類基因體解碼定序完成,未來(lái)新的疾病型態(tài),正式進(jìn)入了「后基因體時(shí)代」。在生物資訊領(lǐng)域上,先進(jìn)生物晶片技術(shù)的發(fā)展、大數(shù)據(jù)的分析,提供研究人員一個(gè)經(jīng)濟(jì)且有效率的實(shí)驗(yàn)平臺(tái),讓基因檢測(cè)不再是遙不可及的一件事情,將生物醫(yī)學(xué)推向更蓬勃的發(fā)展。
當(dāng)然以亞洲人或臺(tái)灣人為主要研究對(duì)象,才能建立更符合臺(tái)灣這片土地的基因體資訊。國(guó)內(nèi)雖然在基因研究領(lǐng)域漸漸投入愈來(lái)愈多的資源,但臺(tái)灣人體生物資料庫(kù)的資訊量累積速度依然相對(duì)緩慢,在資料分析應(yīng)用上仍受限于基因資料庫(kù)樣本數(shù)不足的問(wèn)題。
目前亦有不少生物科技廠商將基因檢測(cè)應(yīng)用于個(gè)人化體質(zhì)檢測(cè),幫助受測(cè)者透過(guò)科學(xué)化的分析,了解先天體質(zhì)的脆弱基因,進(jìn)而落實(shí)基因檢測(cè)的最大目標(biāo)─ 預(yù)防醫(yī)學(xué),使「?jìng)€(gè)人化預(yù)防醫(yī)學(xué)」能達(dá)到生活品質(zhì)的提升,且針對(duì)疾病進(jìn)行符合受測(cè)者的健康管理。
舉例來(lái)說(shuō),美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議:「每日小酌一至兩杯紅酒,可降 低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)」,但臺(tái)灣人中有近半數(shù)的人帶有酒精代謝基因的缺陷,也就是說(shuō),大約每?jī)蓚€(gè)人中,就有一人可能帶有酒精代謝基因的缺陷,無(wú)法將酒精代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物乙醛順利代謝成乙酸,長(zhǎng)期累積在 人體中,將提高多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn);因此了解自己的體質(zhì),才能對(duì)自己做更好的健康管理計(jì)劃。
根據(jù)衛(wèi)生福利部統(tǒng)計(jì),自 1982 年起,近幾十年癌癥都高居臺(tái)灣人十大死因之榜首。基因的變異會(huì)增加癌癥發(fā)病率,例如女性乳癌和卵巢癌,這些變異基因很可能是來(lái)自親代所遺傳,女性帶有 BRCA1 基因與 BRCA2 基因的變異正是引發(fā)乳癌與卵巢癌的原因之一,尤其在有高風(fēng)險(xiǎn)家族病史中患有癌癥的機(jī)率更高。
好萊塢知名女星安潔莉娜 ? 裘莉(Angelina Jolie)在 2013 年投書(shū)《紐約時(shí)報(bào)》(The New York Times)的〈我的醫(yī)療抉擇〉(My Medical Choice)一文,文中提到她的祖母、母親和阿姨都相繼因乳癌 與卵巢癌過(guò)世,后來(lái)透過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)得知自己帶有容易誘發(fā)癌癥的 BRCA1 基因,有高達(dá) 87% 機(jī)率罹患乳癌,及 50% 機(jī)率罹患卵巢癌。因此進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)摘除了 *** ,后又于 2015 年陸續(xù)摘除卵巢和輸卵管;雖然進(jìn)行上述預(yù)防性治療后,必須定期服用賀爾蒙以維持激素的平衡,但她認(rèn)為這一切非常值得,并在文末提到:「人 生總是充滿挑戰(zhàn),對(duì)于能夠掌握在自己手里的,我們應(yīng)該無(wú)所畏懼?!菇?jīng)過(guò)媒體報(bào)導(dǎo)后,人們對(duì)于自身健康與基因之間的關(guān)系與醫(yī)療上的抉擇,又有了更進(jìn)一步的了解。
整體而言,目前常規(guī)治療癌癥的方法包含:外科手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療、免疫療法、標(biāo)靶治療、細(xì)胞療法等,新的治療方法也不斷推陳出新。舉例來(lái)說(shuō),「標(biāo)靶藥物治療」是非常專一性的抗癌藥物治療,對(duì)準(zhǔn)癌細(xì)胞生存所需的重要功能加以抑制或破壞;「免疫療法」則是增強(qiáng)或抑制免疫反應(yīng),透過(guò)藥物便能阻止抑制反應(yīng),使免疫細(xì)胞恢復(fù)攻擊癌細(xì)胞的能力。當(dāng)癌癥治療逐漸邁向個(gè)人化「精準(zhǔn)醫(yī)療」時(shí),臨床醫(yī)師可能會(huì)建議先透過(guò)基因檢測(cè)找出每位病人的癌細(xì)胞帶有哪些可能的基因突變,再依照基因特性給予適合的藥物,就可能大幅提升有效治療的機(jī)率。
癌癥組織的腫瘤基因檢測(cè)可以提供標(biāo)靶藥物治療及免疫療法的參考,以大腸直腸癌病人為例,開(kāi)始治療前,醫(yī)院通常會(huì)先檢測(cè)是否帶有 KRAS 或 BRAF 基因突變,再給予對(duì)應(yīng)的標(biāo)靶藥物,或者檢測(cè)微小衛(wèi)星體不穩(wěn)定性(MSI-H)做為免疫療法的參考;對(duì)于其他癌癥如乳癌、肺癌等目前也需要檢測(cè)標(biāo)靶用藥基因,來(lái)尋找更多適合的標(biāo)靶藥物。
一個(gè)典型的精準(zhǔn)醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺(tái)之建置及其應(yīng)用,透過(guò)建立基因體生物資訊分析核心實(shí)驗(yàn)室,可以分析單一、多基因、全基因癌癥遺傳易感基因的病理性基因突變。另外分析癌癥組織基因中找尋到藥物標(biāo)的(Druggable Targets)可以提供治療策略,或是分析血液腫瘤游離 DNA(ctDNA)檢測(cè)提供長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)治療之參考。未來(lái)若能加上更詳實(shí)的病患與診治存活之資料,進(jìn)行不同癌癥病患療效評(píng)估、存活率分析、預(yù)后分析比較等,其影響程度將可能大幅增加。此外,由于不同癌癥的病患可能帶有相同的基因突變,基因檢測(cè)可以跨越癌種尋找更多用藥選擇,特別是在多線治療成效不彰時(shí),有機(jī)會(huì)突破治療瓶頸。
※ 內(nèi)容授權(quán)自《從AI到智慧醫(yī)療》,作者為蔣榮先,商周出版。
生活中一些慢性疼痛、與腫瘤無(wú)關(guān)的疼痛,不影響生命,愈后相對(duì)良好;大多數(shù)慢性疼痛表現(xiàn)為間斷性的疼痛加重,一般不會(huì)對(duì)心理和生活造成很大影響和干擾。
1、癌痛的治療
癌痛則不然。
它病因特殊,來(lái)自腫瘤,一旦出現(xiàn),很多患者/家屬會(huì)認(rèn)為疼痛是腫瘤病情有進(jìn)展的信號(hào),愈后很差,過(guò)程痛苦。一方面疼痛導(dǎo)致心理壓力增加、不思飲食、睡眠障礙;這些問(wèn)題會(huì)使患者營(yíng)養(yǎng)不良、虛弱、乏力、對(duì)疼痛感受愈發(fā)敏感,疼痛加重。持續(xù)存在的疼痛會(huì)使痛覺(jué)感受器官發(fā)生變化,出現(xiàn)痛覺(jué)敏化,臨床表現(xiàn)為小的痛覺(jué)刺激變成難以忍受的劇痛,觸覺(jué)變成痛覺(jué),成為難治性癌痛。因此,癌痛要及早有效控制。
為什么癌痛比普通疼痛更“痛”
痛覺(jué)作為感覺(jué)之一,是如何產(chǎn)生的呢。正常情況觸摸自己皮膚感受到的是“觸覺(jué)”,如果被燙起泡,感受到的則是“痛覺(jué)”。
多數(shù)癌痛是炎性疼痛的一種,類似于發(fā)炎,如牙發(fā)炎引發(fā)的疼痛。腫瘤釋放的除了最常引發(fā)疼痛的炎性遞質(zhì),也可以產(chǎn)生很多腫瘤壞死因子,這些稱為痛覺(jué)遞質(zhì),持續(xù)存在會(huì)造成痛閾下降,痛覺(jué)敏感。加之腫瘤常常壓迫或侵潤(rùn)神經(jīng),導(dǎo)致神經(jīng)感受進(jìn)一步敏化。
此外,腫瘤是代謝紊亂性疾病,必須在酸性環(huán)境下進(jìn)行增殖。因此凡腫瘤活性增強(qiáng)、增殖過(guò)快時(shí),腫瘤周邊PH值都很低?!八帷笔且环N很強(qiáng)的痛性遞質(zhì),也影響痛覺(jué),如同人皮膚接觸并被醋酸損傷后,產(chǎn)生劇烈疼痛一樣。
重重因素疊加,癌痛變的很“痛”。如果不干預(yù),對(duì)患者生活會(huì)造成很多干擾,例如食欲下降、失眠、因疼痛減少活動(dòng),身體將越發(fā)衰弱,進(jìn)一步加劇情緒紊亂,引發(fā)焦慮、抑郁。這些最終導(dǎo)致的,是機(jī)體功能下降、免疫細(xì)胞能力下降,對(duì)腫瘤的抑制力下降,促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散、增殖。
終末期腫瘤,七至九成患者遭遇癌痛
疼痛表達(dá)是人類與身俱來(lái)的能力與功能,是一種生理功能,對(duì)人體起到保護(hù)作用。例如,觸摸五六十度的熱水,會(huì)感覺(jué)到疼,此時(shí)就會(huì)及時(shí)躲避,起到保護(hù)人體防止進(jìn)一步發(fā)生損傷。做飯時(shí)滾燙的熱油濺到手上,會(huì)出現(xiàn)水泡,也覺(jué)得特別疼,一般會(huì)給予治療,防止觸摸,保護(hù)傷口。但這種疼痛稱之為“好痛”,是生理性疼痛,其特點(diǎn)是疼痛可以隨著時(shí)間逐漸減輕,傷口愈合。
此類疼痛也稱為急性疼痛,具有如下特點(diǎn):經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單治療能緩解,疼痛損傷到達(dá)極限后會(huì)逐漸減輕,是可以自愈的。例如手術(shù)3天后,疼痛自然緩解;骨折后出現(xiàn)劇烈疼痛,甚至活動(dòng)受限,經(jīng)一段時(shí)間治療和休養(yǎng),會(huì)逐漸緩解。
慢性痛統(tǒng)稱為“壞痛”,常伴失眠、便秘、食欲不振、心慌、肢體活動(dòng)受限,非常劇烈的疼痛會(huì)出現(xiàn)四肢厥冷、冷汗血壓下降甚至休克等;慢痛在生活中也很常見(jiàn),如,老年人的腰腿痛、椎間盤突出、帶狀皰疹等,這類疼痛時(shí)而加重,經(jīng)休息后可緩解,過(guò)一段時(shí)間又會(huì)突然加重。壞痛更應(yīng)引起重視,一旦出現(xiàn)需積極治療,不是忍耐。
慢性疼痛中一種特殊類型,就是癌痛。文獻(xiàn)報(bào)道,癌痛占慢性疼痛的3%-5%。比例看似不高,但在腫瘤患者中占多少呢?從出現(xiàn)疼痛到經(jīng)診斷為腫瘤的患者,約有1/3有癌痛問(wèn)題;經(jīng)治療后,仍有50%的患者有癌痛;終末期患者,70%-90%會(huì)遭受癌痛困擾。
很多時(shí)候,醫(yī)患都認(rèn)為癌痛是必然的,無(wú)法逃避,必須忍受的。但持續(xù)不緩解的癌痛,會(huì)導(dǎo)致患者生存時(shí)間縮短幾倍甚至幾十倍,這也是為何應(yīng)加強(qiáng)癌痛管理的重要原因。出現(xiàn)疼痛后及早給予治療和控制,打破癌痛惡性循環(huán)是腫瘤治療過(guò)程中非常重要的一環(huán)。
醫(yī)患應(yīng)樹(shù)立正確理念,將癌痛治療與抗腫瘤治療等同起來(lái),甚至一些情況,應(yīng)先控制癌痛,再接受抗腫瘤治療,以提高患者獲益,這也是國(guó)內(nèi)外疼痛專家一致的意見(jiàn)和推薦。
2、不單純靠藥物
大多數(shù)的癌痛通過(guò)規(guī)范化的藥物治療可以獲得有效的緩解,但有些患者由于腫瘤對(duì)組織器官、神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲,導(dǎo)致嚴(yán)重的身體功能損傷,單一的鎮(zhèn)痛藥物治療不能獲得很好的治療結(jié)果,需要多學(xué)科及個(gè)體化治療。
不同的癌痛由于疼痛機(jī)制和病理生理功能損傷不同,需用不同疼痛治療技術(shù)和理念。例如胰腺癌,非常疼,因腫瘤侵犯胰腺后方神經(jīng)——腹腔神經(jīng)叢,患者疼痛難忍,食欲下降,胃腸功能下降,不能隨意保持體位,只有跪姿或蜷縮才舒服?;颊吆苋菀谞I(yíng)養(yǎng)不良,體重下降,惡液質(zhì),加劇機(jī)體功能下降。如何打破惡性循環(huán)?就需要疼痛??萍夹g(shù)治療。
其實(shí)最大的問(wèn)題是腫瘤侵犯神經(jīng),神經(jīng)遭到壓迫或破壞,加之腫瘤釋放的痛性遞質(zhì),痛感非常強(qiáng)烈。此時(shí)只用藥,疼痛可緩解一部分,但功能不能緩解,患者食欲不振、大便困難、體位和活動(dòng)受限依然加重。對(duì)此,特別強(qiáng)調(diào)及早微創(chuàng)治療,阻斷腹腔神經(jīng)叢,改善內(nèi)臟神經(jīng)痛。
癌痛治療在腫瘤治療全程中起畫龍點(diǎn)睛作用,打破了癌痛導(dǎo)致的惡性循環(huán),除了解除疼痛,更重要是改善功能,改善生活質(zhì)量,改善整體治療效果。
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