陳竺院士談用分子生物學闡釋中藥復方的君臣佐使

陳竺院士談用分子生物學闡釋中藥復方的君臣佐使

去年7月份，《自然》雜志發(fā)表文章指出，對科學家來說，中藥是如此地“難以下咽”，中藥仍然籠罩在知其然不知其所以然的神秘面紗下。借助于典型的還原法，研究人員希望尋找出治療特定疾病的中藥配方中的某種關(guān)鍵組分，但類似青蒿素的成功例子少而又少。文章呼吁用一種全新的科學方法來研究中藥。

僅僅半年多之后，今年3月14日，陳竺院士領(lǐng)導的團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發(fā)表一篇論文，對中藥方劑復方黃黛片治療急性早幼粒性白血病的分子機理做了系統(tǒng)分析，用生物化學的方法，從分子水平闡明了一個完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來的中藥復方黃黛片治療白血病的多成分多靶點作用機理，并將中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則用現(xiàn)代醫(yī)學的方法闡釋得淋漓盡致。

3月17日，全國兩會即將結(jié)束，被任命為新一屆政府衛(wèi)生部長的陳竺院士，花了近兩個小時接受本報記者專訪，詳細地解釋了這項研究及成果，并談了他對中醫(yī)藥現(xiàn)代化的理解。

中醫(yī)藥可以“說得清道得明”

陳竺作為科學家，最被人稱道的研究成果是利用全反式維甲酸、三氧化二砷（砒霜）協(xié)同治療急性早幼粒細胞性白血?。ˋPL）。按照這種方法治療，可以使病人的5年無病生存率超過90％。APL有望成為第一種可以被治愈的成人急性髓細胞性白血病。

據(jù)介紹，急性早幼粒性白血病被認為是最兇險的一種白血病，病人骨髓里積累大量的不成熟的早幼粒細胞，且具有嚴重的出血癥狀。該病的病因已經(jīng)研究得比較清楚，主要是兩條染色體易位，即染色體臂斷裂后互相交換，在結(jié)合點就出現(xiàn)一個新的融合基因PML-RARα，它編碼一個融合蛋白，最終導致細胞癌變。

一般的血細胞在分裂一定的代數(shù)后就會分化成熟，變成具有各種特定結(jié)構(gòu)和功能的細胞。但癌變以后的細胞失去了分化能力，會不停地“瘋長”下去。全反式維甲酸正是通過修飾和代謝癌蛋白PML-RARα，使癌細胞重新分化，“改邪歸正”，停止“瘋長”；三氧化二砷則可以引起這種癌蛋白的降解，使癌細胞發(fā)生部分分化并最終進入程序化死亡（凋亡）。

有著西方醫(yī)學教育背景的陳竺，介紹自己的研究時，總是強調(diào)接受了中國傳統(tǒng)醫(yī)學思想的啟發(fā)。復方協(xié)同治療、以毒攻毒、祛邪扶正、好壞轉(zhuǎn)化……處處閃耀著東方哲學的智慧。這也就不難理解他熱衷于用現(xiàn)代分子生物學的方法來闡釋中藥復方了。

他介紹說，早在急性早幼粒細胞性白血病的分子研究尚未開始、癌蛋白PML-RARα尚未被認識的上世紀80年代，解放軍大連210醫(yī)院的中醫(yī)專家黃世林教授在辯證與辨病相結(jié)合的基礎(chǔ)上，設計了由雄黃、青黛、丹參、太子參組成的復方黃黛片。此后，安徽天康藥業(yè)有限公司按照嚴格的現(xiàn)代工藝批量生產(chǎn)。近年來一項多中心臨床研究，證實了復方黃黛片的療效，其治療急性早幼粒性白血病，5年生存率可達87%%。研究還發(fā)現(xiàn)，雄黃、青黛、丹參的有效成分分別為四硫化四砷、靛玉紅與丹參酮IIA。不過，復方黃黛片在分子水平的作用機理一直未被揭示。

于是，在陳竺院士、陳賽娟院士的領(lǐng)導下，上海交通大學瑞金醫(yī)院、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等多個研究小組，經(jīng)過4年多的研究發(fā)現(xiàn)，對于急性早幼粒細胞性白血病的小鼠模型，單獨應用硫化砷可延長小鼠的生存期，而三藥聯(lián)合可取得明顯強于單獨或兩藥聯(lián)合產(chǎn)生的治療效果。在白血病細胞模型中，硫化砷、丹參酮單獨應用時可引起白血病細胞一定程度的分化，而三藥聯(lián)合可使白血病細胞發(fā)生相當程度的“改邪歸正”、分化成熟。

在正常情況下，造血細胞由幼稚到成熟的分化過程中，促進細胞分化的基因、屬“正”的因素必須逐漸增高，而抑制細胞分化的基因、屬“邪”的因素必須相應減少；在細胞周期的調(diào)控方面，促進細胞周期的蛋白“陽”與抑制細胞周期的因子“陰”必須維持平衡?；及籽。罢蓖艿綁褐贫靶啊笔?，“陽亢”而“陰虛”。

在分子水平上，三藥聯(lián)合可顯著增強由硫化砷引起的對急性早幼粒細胞性白血病的致病性PML-RARα癌蛋白的降解破壞，因此具有“去邪”的作用，硫化砷是“君藥”。在藥物作用下，促進細胞分化的基因表達明顯增高，抑制細胞分化的基因顯著降低，丹參酮在其中起重要作用；促進細胞周期的蛋白明顯得到壓制，而抑制細胞周期的蛋白顯著增多，其中靛玉紅發(fā)揮重要作用，研究證實丹參酮是“臣藥”、靛玉紅是“佐藥”。研究還發(fā)現(xiàn)，丹參酮與靛玉紅通過增加負責運輸硫化砷的水甘油通道蛋白9的含量，促使進入白血病細胞的硫化砷明顯增多，因此二者都起到“使藥”的作用。復方黃黛片通過聯(lián)合應用，產(chǎn)生協(xié)同效應。

中醫(yī)藥的生命力在于開放和創(chuàng)新

“這是一項十分令人感興趣、具有高度科學意義的研究，開啟了用中藥復方原理設計聯(lián)合治療方案的范例，勢必引起學界的極大關(guān)注?！币晃凰幚韺W國際權(quán)威專家對論文給予了如此的肯定。

不少專家認為從分子生物學和生物化學的角度看，這項研究幾乎近于無懈可擊、堪稱“完美”。非常經(jīng)典地解析和闡明了，一個完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來的中藥復方，在細胞和分子水平的明確的作用靶點和機制。而且，每種藥物在分子水平的作用與中醫(yī)對每味藥物在復方中的地位和作用的認識竟然呼應得是如此之好，簡直令人驚嘆！

國際主流科學界也對這一研究成果給予積極評價，如《自然》雜志發(fā)表題為“中醫(yī)藥：古老復方的現(xiàn)代新解”的述評，認為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動’治療疾病的，對于中國傳統(tǒng)醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學的溝通具有重要意義”；《科學》雜志在對陳竺的訪談中也對該文進行了報道。

而陳竺卻認為，這項研究能夠獲得這樣的成果，是非常幸運的！

“我們有合適的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括純化的有效化合物、細胞模型與動物模型等?！标愺谜f，“當然最重要的是復方黃黛片有非常好的臨床療效，并且被多中心臨床研究所證實，沒有這個基礎(chǔ)，所有的后續(xù)研究都是無源之水。從這一點來看，中醫(yī)藥自身的創(chuàng)新發(fā)展還是最重要的?！?/p>

中醫(yī)理論體系的豐富發(fā)展和實踐能力的提高，是中醫(yī)發(fā)展之本，既要講創(chuàng)新，更要講傳承。陳竺說：“我支持在中醫(yī)教育和臨床實踐中倡導發(fā)展‘原汁原味’的中醫(yī)！”

陳竺認為，中醫(yī)藥的現(xiàn)代化同樣需要開放的心態(tài)。中醫(yī)幾千年的歷史，從來就不是故步自封的歷史，其內(nèi)涵不斷豐富和進步。波斯醫(yī)學的傳入，“胡藥”與“南藥”的引入，都對中醫(yī)發(fā)展有著重要貢獻。利用現(xiàn)代科學技術(shù)手段與多學科方法研究中醫(yī)藥，對中醫(yī)發(fā)展會起到支撐和促進作用。

近年來，西醫(yī)正逐漸認識到聯(lián)合治療方法的益處，而中醫(yī)通過近10萬種復方倡導聯(lián)合療法已有兩千五百年的歷史了。中藥復方雖然在臨床實踐中取得一定療效，但是大多數(shù)復方的有效成分尚不明了，作用機理也不清楚，造成推廣應用受到限制?！霸诖_定臨床療效的基礎(chǔ)上，開展機理研究，不僅有利于中醫(yī)的現(xiàn)代化、國際化，還可以為優(yōu)化方藥配伍提供依據(jù)?！?/p>

陳竺認為，中醫(yī)藥系統(tǒng)在創(chuàng)新方面，應更加開放，更加善于汲取人類共同智慧的結(jié)晶。基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學的最新研究成果，核磁共振、生物電、熱成像、基因剔除……所有的物理化學生物學的技術(shù)，動物模型，人體成像，不論是什么，都可以拿來為中醫(yī)藥研究所用，而且有關(guān)體系都要接受生物醫(yī)學統(tǒng)計學的嚴格檢驗。現(xiàn)代生命科學并不姓“西”！要創(chuàng)造條件，把中國生命科學界的優(yōu)秀科學家和優(yōu)秀科研機構(gòu)，吸引到中醫(yī)藥現(xiàn)代化創(chuàng)新體系中來。

現(xiàn)在系統(tǒng)生物醫(yī)學為中、西兩大醫(yī)學的匯聚創(chuàng)造了前所未有的機遇和平臺，把中醫(yī)和西醫(yī)整合在一起，是促進中醫(yī)現(xiàn)代化的非常好的途徑。陳竺期望，中醫(yī)藥在保持自身特色，傳承發(fā)展的同時，更好地匯聚、融合現(xiàn)代科學技術(shù)，從而創(chuàng)造出一個高于傳統(tǒng)意義上的中醫(yī)和西醫(yī)的全新醫(yī)學。

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