人類元基因組研究期待中國勁舞

人類元基因組研究期待中國勁舞

2月5日，《美國國家科學(xué)院院刊》(《PNAS》)網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表了中英兩國5個機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成的有關(guān)人類元基因組與健康的研究成果，在國際上引起較大反響，美國合眾國際社及國內(nèi)多家媒體紛紛進(jìn)行了報(bào)道。人類元基因組其實(shí)是人類微生物組的另一種說法。近年來,對該領(lǐng)域研究的逐漸升溫——包括人類元基因組計(jì)劃的醞釀啟動、有關(guān)元基因組重要研究論文的陸續(xù)發(fā)表，促使更多科研人員給予關(guān)注。日前，記者就相關(guān)問題采訪了參加“人類微生物組國際研究聯(lián)盟(IHMC)”籌備工作的上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院趙立平教授。

作用重要的“小不點(diǎn)兒”

“人體內(nèi)共生的微生物多達(dá)1000多種，它們的基因總和叫‘微生物組’，也被稱為‘人類元基因組’?！壁w立平教授如數(shù)家珍地告訴記者：“人們一直認(rèn)為，一個生物，不管是單細(xì)胞細(xì)菌還是像人類這樣的高等生物，都是由基因信息控制其生老病死?！钡?，越來越多的研究表明，人體的生理代謝和生長發(fā)育除受自身基因控制外，人體里共生的大量微生物的遺傳信息也發(fā)揮著重要作用，它們所編碼的基因數(shù)量是人體自身基因數(shù)量的50～100倍，相當(dāng)于人體的“第二個基因組”。

正是這些共生在人體內(nèi)、肉眼不可見的“小不點(diǎn)兒”們，對人體的免疫、營養(yǎng)和代謝等起著至關(guān)重要的作用。一方面，人體的健康狀況發(fā)生變化，體內(nèi)共生微生物的組成就會發(fā)生變化；反之，體內(nèi)微生物組成的變化，也會導(dǎo)致人體健康狀況的改變。因此，人體共生微生物的組成可以真實(shí)而準(zhǔn)確地反映人體的健康狀況。

鑒于了解到人類元基因組對人體健康的重要性，科學(xué)界積極開展了相關(guān)研究。如歐盟、美國和日本的科研人員相繼啟動了人類元基因組研究計(jì)劃。趙立平教授特別提到，去年12月9～10日，英、美、法、中等國科學(xué)家在美醞釀成立“人類微生物組國際研究聯(lián)盟(IHMC)”，計(jì)劃今年4月聯(lián)合啟動“人類元基因組計(jì)劃”，開始對人類元基因組的全面研究。這項(xiàng)被稱為“第二人類基因組計(jì)劃”的項(xiàng)目將對人體內(nèi)所有共生的微生物群落進(jìn)行測序和功能分析，其序列測定工作量至少相當(dāng)于10個人類基因組計(jì)劃，并有可能發(fā)現(xiàn)超過100萬個新的基因，最終在新藥研發(fā)、藥物毒性控制和個體化用藥等方面實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。

關(guān)注慢性全身性代謝性疾病

去年12月美國《科學(xué)》雜志預(yù)測：人類共生微生物的研究將可能是國際科學(xué)研究在2008年取得突破的7個重要領(lǐng)域之一。趙立平教授談到，當(dāng)前對人類元基因組研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除會導(dǎo)致腸道疾病外，還與很多慢性全身性的代謝性疾病，如糖尿病、肥胖，甚至是癌癥的發(fā)生有著密切關(guān)系。

過去一些找不到確切病原菌的腸道疾病，即非感染性腸道疾病（如腸易激綜合征等），現(xiàn)在研究認(rèn)為，腸道內(nèi)微生物群落結(jié)構(gòu)失調(diào)可能與其發(fā)生有重大關(guān)系。因而在治療上，就可以選擇一些改善腸道菌群失調(diào)的微生態(tài)制劑。

糖尿病原來僅僅被認(rèn)為是糖代謝異常，現(xiàn)在研究卻發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)可能是造成糖尿病發(fā)生的一個影響因素。趙立平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型動物腸道中的一些特定菌的數(shù)量有所變化——兩種乳酸菌數(shù)量明顯下降。國外也有研究報(bào)道，補(bǔ)充乳酸菌制劑能緩解模型動物的糖尿病癥狀。這“一減一加”的事實(shí)說明，腸道內(nèi)某些種類的乳酸菌可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程。菌群的變化不僅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的誘因。

盡管肥胖受一定的遺傳因素影響，但環(huán)境因素也對其產(chǎn)生重要作用。趙立平教授強(qiáng)調(diào)，菌群就是其中之一，即飲食結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的菌群結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致肥胖。美國學(xué)者Gordon及其同事近年來在肥胖與菌群關(guān)系的一系列研究上取得了突破性進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌群的組成有明顯差異，且肥胖表型可以隨菌群在不同個體間發(fā)生轉(zhuǎn)移；他們對人體的研究也獲得了相似的結(jié)果。更令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲組織的基因表達(dá)活性，使宿主增加脂肪的積累。這些研究有力地支持了腸道菌群在人類這樣的“超級生物體”生理代謝中的地位。這從另一個角度證明，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結(jié)果，甚至在某種程度上，后者的作用可能更大。

“中國舞”應(yīng)能獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

在世界各國對人類元基因組研究相繼加大研究力度的同時，我國學(xué)者也不甘示弱。目前，圍繞腸道菌群與感染性疾病的關(guān)系，由浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭的國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目已經(jīng)啟動；在科技部和上海市的支持下，由上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、中科院營養(yǎng)科學(xué)研究所和國家人類基因組南方中心等單位承擔(dān)的中法腸道元基因組國際合作項(xiàng)目也已順利啟動；在上海市疾病控制中心(CDC)、閘北區(qū)CDC和盧灣區(qū)CDC的大力配合下，已經(jīng)完成了1000多人的上海常住居民“營養(yǎng)、菌群與肥胖的病例對照研究”的現(xiàn)場體檢和血液、尿液和糞便樣品的采集工作，這是目前國際上規(guī)模最大的人類元基因組人群研究項(xiàng)目，備受國際同行關(guān)注。

但從整體來講，我國的人類元基因組研究還處于起步階段。如何充分利用我國的特有優(yōu)勢參與國際競爭，加快人類元基因組研究步伐，是需要我們認(rèn)真思考的問題。在采訪中，趙立平教授多次強(qiáng)調(diào)，我國目前具有多方面的優(yōu)勢，如果組織得當(dāng)，在國際人類元基因組研究的大舞臺上，應(yīng)該能跳出一支支漂亮的“中國舞”。

優(yōu)勢之一：樣本完整

當(dāng)前，我國正在經(jīng)歷從營養(yǎng)不良到營養(yǎng)過剩的飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，人體微生物群落結(jié)構(gòu)相應(yīng)發(fā)生變化，這在不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展地區(qū)都有很好的樣本，加之我國人口眾多，不同民族、地區(qū)、生活習(xí)慣和疾病類型都會形成豐富多樣的人體菌群結(jié)構(gòu)，蘊(yùn)涵十分豐富的基因資源。趙立平教授表示，“發(fā)達(dá)國家和地區(qū)已經(jīng)經(jīng)歷完了飲食結(jié)構(gòu)的改變，再想找到這樣的樣本很困難?！币虼耍覀兏鼞?yīng)加緊開展相關(guān)研究，弄清不同飲食結(jié)構(gòu)和菌群變化對糖尿病、肥胖、癌癥等重大疾病的影響，從而采取相應(yīng)措施阻斷或逆轉(zhuǎn)慢性病增加的趨勢。

優(yōu)勢之二：中醫(yī)藥

改變一個人的基因是困難的，而改變生活在人體內(nèi)的微生物組成是相對容易國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有許多藥物、療法很可能是通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、影響腸道的代謝來完成治療作用的。因此，中醫(yī)中藥在人類元基因組研究中可能會扮演重要角色。趙立平教授認(rèn)為，我們應(yīng)把中藥里一些能干預(yù)腸道菌群、調(diào)節(jié)人體健康、防治慢性病的優(yōu)秀遺產(chǎn)，采用人類元基因組學(xué)、代謝組學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等研究方法進(jìn)行挖掘、整理，去粗取精、去偽存真，讓國際社會能理解和認(rèn)可這些藥物和療法的效果,這也是對國際醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個重要貢獻(xiàn)。

優(yōu)勢之三：多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

研究人類元基因組，不僅僅是一個基因測序的問題，更需要微生物學(xué)、人體生理學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的聯(lián)合攻關(guān)，來進(jìn)行其功能研究，是一場場高難度的“集體舞”。在過去幾年里，我國科學(xué)家以共同感興趣的項(xiàng)目為紐帶，形成了一支多學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì)，并與國外一流的研究機(jī)構(gòu)建立了很好的合作關(guān)系，使得我國元基因組研究形成了“測序與功能并重，基礎(chǔ)與臨床同步”的重要特色，在國際人類元基因組研究中獨(dú)樹一幟。趙立平教授強(qiáng)調(diào)，這次發(fā)表在《PNAS》上的研究成果就充分展示了多學(xué)科交叉研究的威力：來自我國上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國家人類基因組南方研究中心和中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所和英國帝國理工大學(xué)5個機(jī)構(gòu)組成的多學(xué)科交叉研究國際團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過近3年的聯(lián)合攻關(guān)，通過對一個四世同堂的中國家庭7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特征進(jìn)行詳細(xì)分析，初步鑒定出腸道內(nèi)參與人體代謝過程的一些重要的功能細(xì)菌，為深入理解菌群參與人體健康的機(jī)理奠定了很好的基礎(chǔ)，也為功能元基因組學(xué)提供了很好的方法。

趙立平教授強(qiáng)調(diào)，正如中醫(yī)所說的“上工治未病”，當(dāng)前對疾病的預(yù)防和早期干預(yù)比治療更加重要。通過早期發(fā)現(xiàn)微生物群落的變化來預(yù)測和預(yù)警疾病的發(fā)生；在疾病的早期發(fā)病階段，通過糾正菌群的失衡加以干預(yù)，成本低且效果明顯。因此，我國應(yīng)積極發(fā)揮自身的獨(dú)特優(yōu)勢，在人類元基因組研究的國際競爭中占據(jù)制高點(diǎn)，為促進(jìn)人類健康做出重要貢獻(xiàn)。

我國加入人類基因組計(jì)劃的時間

1999年
1999年在北京成立了北方人類基因組中心。1999年7月在國際人類基因組注冊，得到完成人類3號染色體短臂上一個約30Mb區(qū)域的測序任務(wù)，該區(qū)域約占人類整個基因組的1%。

人類基因組計(jì)劃的延伸計(jì)劃

模式生物（包括小鼠、果蠅、線蟲、斑馬魚、酵母等）的基因組計(jì)劃。人類元基因組計(jì)劃：對人體內(nèi)所用共生菌群的基因組進(jìn)行序列測定，并研究與人體發(fā)育和健康相關(guān)基因的功能。國際人類基因組單體型圖計(jì)劃（簡稱HapMap計(jì)劃）：目標(biāo)是構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見模式。由于每個個體（除了孿生子和克隆動物）的基因組都有獨(dú)特之處，因此有必要對個體之間的差異在基因組上進(jìn)行定位。其完成將為研究人員確定對人類健康和疾病以及對藥物和環(huán)境反應(yīng)有影響的相關(guān)基因提供關(guān)鍵信息。人類基因組多樣性研究計(jì)劃：對不同人種、民族、人群的基因組進(jìn)行研究和比較。這一計(jì)劃將為疾病監(jiān)測、人類的進(jìn)化研究和人類學(xué)研究提供重要信息。

簡述人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展情況及人類基因組計(jì)劃的意義。

答：1、人類基因級計(jì)劃的進(jìn)展情況：由于當(dāng)代高新技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是DNA克隆技術(shù)和DNA測序技術(shù)的發(fā)展，為研究人類基因組提供了可能。從目前來的進(jìn)展來看，計(jì)劃中的某些圖已經(jīng)完成。2000年6月26日，6國科學(xué)家向全世界宣布：“人類基因組草圖”的繪制工作已經(jīng)全部完成，2003年，“人類基因組精圖”繪制全部完成。有人提出：現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入后基因時代。
2、人類基因組計(jì)劃的意義：
①在人類健康領(lǐng)域，它將有助于對遺傳疾病的診斷、治療和預(yù)防。
②在基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域，它將促進(jìn)人們對于基因的結(jié)構(gòu)、基因的表達(dá)的調(diào)控、細(xì)胞生長與分化、生物遺傳與進(jìn)化等一系列重大問題的深入主認(rèn)識。
③有人提出后基因時代，科學(xué)家可以集中研究這些基因的表達(dá)、功能和生物學(xué)意義，生命現(xiàn)象將在分子水平上得到解釋。
④科學(xué)家預(yù)言，人類基因計(jì)劃的實(shí)施和完成對人類未來將產(chǎn)生難以預(yù)料的影響。

什么是人類基因組計(jì)劃？人類基因組計(jì)劃的成果有哪些？

什么是人類基因組計(jì)劃：
現(xiàn)代遺傳學(xué)家認(rèn)為，基因是DNA（脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段。基因位于染色體上，并在染色體上呈線性排列。基因不僅可以通過復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達(dá)。不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同，是基因差異所致。

人類只有一個基因組，大約有5－10萬個基因。人類基因組計(jì)劃是美國科學(xué)家于1985年率先提出的，旨在闡明人類基因組30億個堿基對的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識自我。計(jì)劃于1990年正式啟動，這一價值30億美元的計(jì)劃的目標(biāo)是，為30億個堿基對構(gòu)成的人類基因組精確測序，從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。打個比方，這一過程就好像以步行的方式畫出從北京到上海的路線圖，并標(biāo)明沿途的每一座山峰與山谷。雖然很慢，但非常精確。

隨著人類基因組逐漸被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活也將發(fā)生巨大變化?；蛩幬镆呀?jīng)走進(jìn)人們的生活，利用基因治療更多的疾病不再是一個奢望。因?yàn)殡S著我們對人類本身的了解邁上新的臺階，很多疾病的病因?qū)⒈唤议_，藥物就會設(shè)計(jì)得更好些，治療方案就能“對因下藥”，生活起居、飲食習(xí)慣有可能根據(jù)基因情況進(jìn)行調(diào)整，人類的整體健康狀況將會提高，二十一世紀(jì)的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)將由此奠定。

利用基因，人們可以改良果蔬品種，提高農(nóng)作物的品質(zhì)，更多的轉(zhuǎn)基因植物和動物、食品將問世，人類可能在新世紀(jì)里培育出超級作物。通過控制人體的生化特性，人類將能夠恢復(fù)或修復(fù)人體細(xì)胞和器官的功能，甚至改變?nèi)祟惖倪M(jìn)化過程。

成果：

1860至1870年

奧地利學(xué)者孟德爾根據(jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)提出遺傳因子概念，并總結(jié)出孟德爾遺傳定律。

1909年

丹麥植物學(xué)家和遺傳學(xué)家約翰遜首次提出“基因”這一名詞，用以表達(dá)孟德爾的遺傳因子概念。

1944年

3位美國科學(xué)家分離出細(xì)菌的DNA（脫氧核糖核酸），并發(fā)現(xiàn)DNA是攜帶生命遺傳物質(zhì)的分子。

1953年

美國人沃森和英國人克里克通過實(shí)驗(yàn)提出了DNA分子的雙螺旋模型。

1969年

科學(xué)家成功分離出第一個基因。

1990年

10月 被譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國際人類基因組計(jì)劃啟動。

1998年

一批科學(xué)家在美國羅克威爾組建塞萊拉遺傳公司，與國際人類基因組計(jì)劃展開競爭。

12月 一種小線蟲完整基因組序列的測定工作宣告完成，這是科學(xué)家第一次繪出多細(xì)胞動物的基因組圖譜。

1999年

9月 中國獲準(zhǔn)加入人類基因組計(jì)劃，負(fù)責(zé)測定人類基因組全部序列的1％。中國是繼美、英、日、德、法之后第6個國際人類基因組計(jì)劃參與國，也是參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國家。

12月1日 國際人類基因組計(jì)劃聯(lián)合研究小組宣布，完整破譯出人體第22對染色體的遺傳密碼，這是人類首次成功地完成人體染色體完整基因序列的測定。

2000年

4月6日 美國塞萊拉公司宣布破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼，但遭到不少科學(xué)家的質(zhì)疑。

4月底 中國科學(xué)家按照國際人類基因組計(jì)劃的部署，完成了1％人類基因組的工作框架圖。

5月8日 德、日等國科學(xué)家宣布，已基本完成了人體第21對染色體的測序工作。

6月26日 科學(xué)家公布人類基因組工作草圖，標(biāo)志著人類在解讀自身“生命之書”的路上邁出了重要一步。

12月14日 美英等國科學(xué)家宣布繪出擬南芥基因組的完整圖譜，這是人類首次全部破譯出一種植物的基因序列。

2001年

2月12日 中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家和美國塞萊拉公司聯(lián)合公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。

2001年 8月26日，北京，人類基因組計(jì)劃中國測序部分通過國家驗(yàn)收，“中國卷”繪制完成。

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