甲氨蝶呤和其他抗風(fēng)濕藥的耐藥性

荷蘭Heijden等提出,如果對(duì)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)存在耐藥,可導(dǎo)致治療效果不佳或治療失敗。(Nat Clin Pract Rheumatol2007,3:26)

目前,作為治療失敗的原因之一,耐藥在腫瘤和抗感染的治療中已得到足夠重視,但在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中卻剛剛被認(rèn)識(shí)。作者提出在應(yīng)用DMARD治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)的一個(gè)重要的現(xiàn)象是藥物療效會(huì)逐漸減弱。導(dǎo)致抗風(fēng)濕藥物失效的根本原因尚未完全清楚,但它可能是或部分是由細(xì)胞的耐藥性所介導(dǎo)的。

細(xì)胞耐藥可分為兩種:原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥。其中繼發(fā)耐藥是指細(xì)胞原本對(duì)藥物敏感但在治療的過(guò)程中發(fā)生耐藥。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中,Morgan等人的一項(xiàng)研究表明,有5%~10%的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對(duì)DMARD存在原發(fā)耐藥。

可能的耐藥機(jī)制包括藥物到靶細(xì)胞的傳遞受損、藥物攝取障礙、藥物排出增加、細(xì)胞內(nèi)藥物活性改變、作用靶的抑制或以上情況的結(jié)合。大量藥物的排出是耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。目前研究比較清楚的是甲氨蝶呤的耐藥機(jī)制,即由于細(xì)胞膜上載體蛋白的表達(dá)減少或轉(zhuǎn)運(yùn)能量的改變,導(dǎo)致甲氨蝶呤攝入細(xì)胞減少和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低,從而影響藥物療效。另外在細(xì)胞內(nèi)甲氨蝶呤被轉(zhuǎn)化為多聚谷氨酸鹽的形式也是耐藥的一個(gè)原因。而柳氮磺吡啶發(fā)生耐藥的可能機(jī)制是藥物的排出增加。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需要用藥的時(shí)間很長(zhǎng),保持病情緩解抗風(fēng)濕藥的療效是個(gè)挑戰(zhàn)。只增加藥物的劑量可能使藥效恢復(fù),但也可能會(huì)增加藥物副作用而導(dǎo)致治療的中斷。

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