新一代注射用質(zhì)子泵抑制劑——埃索美拉唑鈉

新一代注射用質(zhì)子泵抑制劑——埃索美拉唑鈉

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為第一種PPI藥物,其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。埃索美拉唑,商品名耐信(Nexium),是奧美拉唑的單一異構(gòu)體,即(S)-異構(gòu)體。由于具有代謝優(yōu)勢(shì),埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動(dòng)力學(xué),使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加,抑酸效果優(yōu)于其他PPI。

雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果,但是在某些患者,如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者,口服成為一種不可行的給藥途徑時(shí),靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此,注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者。

注射用埃索美拉唑鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

吸收與分布 單次靜脈途徑給予埃索美拉唑40mg,最高血藥濃度(Cmax)隨靜脈滴注速度加快而升高。但是無(wú)論滴注速度快慢,血藥濃度—時(shí)間曲線下面積(AUC)總是相對(duì)恒定的(7.07~7.38μmol/L),提示其生物利用度是一致的。

藥物間相互作用 對(duì)于那些吸收過(guò)程受胃酸影響的藥物,在埃索美拉唑治療期間,由于胃酸下降,可增加或減少這些藥物的吸收。當(dāng)埃索美拉唑與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時(shí),這些藥物的血漿濃度可能升高,需要適當(dāng)降低劑量。

注射用埃索美拉唑鈉的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

作用機(jī)制 埃索美拉唑的作用機(jī)制與奧美拉唑相同,即在酸性條件下質(zhì)子化,埃索美拉唑轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂幸种艸+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺,迅速與H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巰基結(jié)合形成二硫鍵,從而使酶失活,特異性抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+-ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。

抑酸能力 現(xiàn)有研究表明,重復(fù)給藥時(shí),靜脈給予埃索美拉唑與口服埃索美拉唑抑酸效果一致。另外,同一包裝埃索美拉唑鈉可同時(shí)用于靜脈注射和靜脈滴注。靜脈注射(3分鐘)和靜脈滴注(30分鐘)40mg埃索美拉唑,連續(xù)10天,兩組胃酸抑制效果一致。在胃食管反流患者中,靜脈或口服埃索美拉唑40mg/d或20mg/d,共10天,雖然靜脈給藥組基礎(chǔ)胃酸分泌(BAO)和胃泌素刺激最大胃酸分泌(MAO)較口服組偏高,但是差異不具顯著性,說(shuō)明持續(xù)治療10天時(shí),靜脈是口服給藥可接受的替代途徑。

研究表明,注射用埃索美拉唑抑酸能力較其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等給予健康志愿者40mg埃索美拉唑或40mg泮托拉唑單一劑量靜脈注射,然后連續(xù)監(jiān)測(cè)胃內(nèi)pH發(fā)現(xiàn),兩組用藥后前6小時(shí)pH>4的持續(xù)時(shí)間分別為3.4和2.1小時(shí),24小時(shí)對(duì)應(yīng)值分別為11.8和7.2小時(shí)。而Wilder等的研究表明,在同等劑量下,重復(fù)靜脈滴注埃索美拉唑較泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近來(lái)研究也表明,在同等劑量下,靜脈應(yīng)用埃索美拉唑抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和刺激狀態(tài)下胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更完全。

注射用埃索美拉唑鈉的臨床應(yīng)用

胃食管反流病 用于治療反流性食管炎和(或)具有嚴(yán)重反流癥狀的患者。靜脈應(yīng)用埃索美拉唑可使糜爛性食管炎的治愈率達(dá)到80%,當(dāng)胃食管反流病患者有吞咽困難、嘔吐、出血等并發(fā)癥時(shí),靜脈給予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌,長(zhǎng)時(shí)間維持胃內(nèi)pH>4,從而達(dá)到良好的治療效果。

上消化道出血 對(duì)于非食管靜脈曲張性上消化道出血的處理,通常首先在胃鏡下止血,止血成功后迅速應(yīng)用藥物提高胃內(nèi)pH至6以上,以促進(jìn)血小板凝集和防止血栓溶解,預(yù)防再出血。目前公認(rèn)能迅速提高胃內(nèi)pH>6以上,以?shī)W美拉唑80mg即刻靜注,繼以8mg/h維持靜脈滴注的抑酸效果較為理想。埃索美拉唑的抑酸作用優(yōu)于奧美拉唑且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),勿庸置疑,其用于治療急性上消化道出血將更為有效且方便。

應(yīng)激性潰瘍 胃內(nèi)pH改變與胃黏膜病變密切相關(guān),如能有效控制胃酸分泌和胃腔內(nèi)酸度,某種程度上就能控制并治愈胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的病理改變?，F(xiàn)有研究表明,靜脈注射奧美拉唑能快速提高胃內(nèi)pH,有效治療應(yīng)激性潰瘍。由于埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH>4的時(shí)間更長(zhǎng),相信其用于治療應(yīng)激性潰瘍效果更為顯著。

總之,新一代注射用PPI埃索美拉唑鈉因具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),其抑酸能力較口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。對(duì)于臨床需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者,如急性上消化道出血和應(yīng)激性潰瘍等,注射用埃索美拉唑可提供強(qiáng)效抑酸和全面的保護(hù)。

注射用埃索美拉唑鈉的藥物相互作用

1．埃索美拉唑?qū)ζ渌幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)的影響吸收受pH影響的藥物： (1)在本品治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少吸收過(guò)程受胃酸影晌的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和依曲康唑的吸收會(huì)降低。 (2)已報(bào)道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨床意義與機(jī)制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會(huì)改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其它可能的機(jī)制則為通過(guò)抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報(bào)道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯(lián)合給藥時(shí)，其血清濃度會(huì)降低，因此不建議聯(lián)合使用。健康志愿者同時(shí)服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir) 100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC，Cmax和Cmin大約降低75%)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補(bǔ)奧美拉唑的影響。質(zhì)子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時(shí)服用。健康志愿者奧美拉唑(20mg，每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯(lián)合使用導(dǎo)致阿扎那韋的暴露量與不聯(lián)用時(shí)的暴露量相比約下降30%。聯(lián)合使用奧美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韋的AUC，Cmax和Cmin下降了36-39%，其藥理活性代謝產(chǎn)物M8的平均AUC，Cmax和Cmin下降75-92%。對(duì)于沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)，已有報(bào)道在與奧美拉唑聯(lián)用(40mg，每日1次)時(shí)血清濃度增加( 80-100%)。奧美拉唑20mg每日一次的治療，對(duì)地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)和安普那韋(amprenavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。使用埃索美拉唑20mg，每日一次對(duì)安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對(duì)洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。由于奧美拉唑和埃索美拉唑具有類(lèi)似的藥效和藥代學(xué)性質(zhì)，因此，不推薦本品與阿扎那韋聯(lián)用，禁止本品和奈非那韋聯(lián)用。 (3)CYP2C19是埃索美拉唑的主要代謝酶，故當(dāng)本品與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時(shí)，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。合用口服埃索美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用口服埃索美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此，苯妥英治療期間，當(dāng)開(kāi)始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole-種CYP2C19的底物)Cmax和AUCt，分別為15%和41%。 (4)臨床試驗(yàn)顯示接受華法林治療的患者，合用口服埃索美拉唑40mg，其凝血時(shí)間在可接受范圍內(nèi)。然而，埃索美拉唑口服制劑上市后有報(bào)道，二者合用時(shí)個(gè)別病例有臨床顯著性的INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)上升。因此，在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間，當(dāng)開(kāi)始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)華法林的血藥濃度。 (5)在健康志愿者中，合用口服埃索美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)增加32%，消除半衰期(t1/2 )延長(zhǎng)31%，但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會(huì)加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長(zhǎng)作用。 (6)研究表明，本品對(duì)阿莫西林或奎尼丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具有臨床相關(guān)性的影晌。 2．其他藥物對(duì)埃索美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響： 埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。同時(shí)口服埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次)，可使機(jī)體對(duì)埃索美拉唑的暴露量(AUC)加倍。埃索美拉唑與CYP2C19，CYP3A4共同抑制劑合用可使埃索美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCt280%。以上兩種情形埃索美拉唑的劑量不必作常規(guī)調(diào)整。然而對(duì)于嚴(yán)重肝損害和需要長(zhǎng)期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整本品的劑量。

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