氧化應(yīng)激干擾有望成為預(yù)防疾病新手段

氧化應(yīng)激(OS)是指機體在需要清除體內(nèi)老化的細(xì)胞，或在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子，如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。此領(lǐng)域的研究一直是基礎(chǔ)研究的熱點。近年來，美國的研究人員提出氧化應(yīng)激干擾的新觀點，并對抗氧化治療的研究取得一些新的進展。

氧化應(yīng)激窗口期理論的提出

美國科研人員基于大量的研究進展提出一種新假設(shè)——氧化應(yīng)激窗口期理論假設(shè)。這種理論認(rèn)為：氧化應(yīng)激是機體內(nèi)不可避免的一種狀態(tài)，不對機體產(chǎn)生病變性傷害的最長時間區(qū)間為氧化應(yīng)激窗口期。在此時間段進行介入干擾，如果能夠迅速降低機體的氧化應(yīng)激，就能有效地預(yù)防各種疾病的發(fā)生。

機體處于健康狀態(tài)時，利用氧化應(yīng)激來清理老化的細(xì)胞、清理和/或控制變異的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞），使機體內(nèi)部處于和諧有序的狀態(tài)，此時氧化應(yīng)激的作用是正面的、內(nèi)源性的?？梢哉f，氧化應(yīng)激是生物機體經(jīng)過長期發(fā)展、進化所取得的實現(xiàn)自我更新和自我保護的最根本手段。

如果因某種或多種原因干擾了機體內(nèi)的這種秩序，比如，當(dāng)有外源物侵入機體時，機體的第一反應(yīng)就是啟動異源物代謝過程，機體產(chǎn)生大量的自由基，升高體內(nèi)的氧化應(yīng)激用來殺滅清除外源物。此過程一般都會使機體產(chǎn)生過量的自由基及其副產(chǎn)物，而控制氧化應(yīng)激的時間不宜長于其窗口期。因為過量的自由基首先會通過變異的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)造成機體內(nèi)進一步的無序，從而誘導(dǎo)代謝、循環(huán)異常，或通過直接參與改變基因表達的方式造成主體機制的反常，或者通過某些被自由基氧化的物質(zhì)間接參與改變基因表達而造成主體機制反常。由此造成機體內(nèi)強氧化劑和抗氧化劑的不平衡，使氧化應(yīng)激水平大幅升高。在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)，機體內(nèi)的這種變化還處于量變階段，即“亞健康”，無器質(zhì)性的病變狀態(tài)，超過氧化應(yīng)激窗口期則會出現(xiàn)器質(zhì)性病變。換句話說，無法在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)被復(fù)原的氧化應(yīng)激最終會造成機體病變。

需要提醒的是，氧化應(yīng)激窗口期和疾病的潛伏期是不同的。后者是氧化應(yīng)激升高到疾病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)這個時間區(qū)間，一般都長于氧化應(yīng)激窗口期。

氧化應(yīng)激干擾法

有時候，用藥物對一些疾病進行治療，療效并不明顯。對其進一步的研究顯示，使用這些藥物時，患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平不僅沒有降低，反而會上升。例如，在多數(shù)降糖藥物的作用下，糖尿病患者的血糖水平雖然被降低，但是氧化應(yīng)激水平往往升高，使患者身體受到了進一步的損傷，最終發(fā)展為糖尿病慢性并發(fā)癥。即使是胰島素，也不能改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)。從這方面看，有效的治療方法應(yīng)當(dāng)是在直接消除疾病表象的同時根除產(chǎn)生疾病的基礎(chǔ)原因，即在小分子甚至于原子的水平上解除造成疾病的高氧化應(yīng)激狀態(tài)。

研究人員在糖尿病研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用鏈脲菌素注射法制備糖尿病鼠時，如果在注射鏈脲菌素前，或者在第一次注射鏈脲菌素、Wistar大鼠的氧化應(yīng)激升高的40小時以內(nèi)，給予大鼠足夠的硫辛酸，一個星期后僅有平均35%的大鼠成為糖尿病鼠；而在第一次注射鏈脲菌素、大鼠的氧化應(yīng)激升高的40小時以后，給予大鼠無論再多的硫辛酸，結(jié)果和不給硫辛酸一樣，一個星期后平均85%的大鼠成為糖尿病鼠。此結(jié)果顯示因氧化應(yīng)激升高所造成的疾病是可以預(yù)防的，但是這個可預(yù)防的時段是有限度的。也就是說，過了窗口期，就進入治療和延緩病程的階段了，而不是預(yù)防。

氧化應(yīng)激干擾法首先要確定升高的氧化應(yīng)激是正面的還是毒副作用的、氧化應(yīng)激升高的部位、產(chǎn)生氧化應(yīng)激人體的特殊性、氧化應(yīng)激窗口期等等，然后再確定適當(dāng)方法對特定區(qū)域、物質(zhì)或者器官進行干擾。在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)迅速降低它們的氧化應(yīng)激，特定制劑和特定區(qū)域的匹配性決定氧化應(yīng)激干擾法的效果。

氧化應(yīng)激干擾法所用制劑的特性和所需要作用的區(qū)域應(yīng)遵循相似性原理，包括物質(zhì)結(jié)構(gòu)、電性、酸堿性、配位性等等，最近的研究成果不斷地證明了這一點。例如微量元素銅對某些特定的群體它不再起到協(xié)助捕集自由基的作用，相反卻刺激糖尿病患者產(chǎn)生過量的自由基，特別是已經(jīng)出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥的患者，其體內(nèi)的銅、鐵微量元素含量明顯升高，而銅微量元素產(chǎn)生過量的自由基是造成糖尿病心臟病變的重要原因；同樣的問題也出現(xiàn)在微量元素鎳，它也已經(jīng)被確認(rèn)會造成糖尿病患者的高血糖；并且對于糖尿病患者來說，由于他們易患腎結(jié)石，所以過多的礦物質(zhì)鈣也刺激糖尿病患者產(chǎn)生過量的自由基；還有，糖尿病患者體內(nèi)并不缺少磷元素，而當(dāng)體內(nèi)磷元素含量偏高時，刺激糖尿病患者產(chǎn)生過量的自由基，增大糖尿病患者產(chǎn)生冠狀動脈疾病的風(fēng)險。對高血脂患者來說，低密度蛋白質(zhì)的氧化是造成心腦和血管疾病的主因，理論上維生素E應(yīng)當(dāng)能夠有效地預(yù)防低密度蛋白質(zhì)的氧化，但實際并非如此。

與抗氧化含義不同

氧化應(yīng)激干擾法和現(xiàn)在人們常說的抗氧化是不一樣的。后者僅僅為機體提供抗氧化劑來捕捉自由基，但是抗氧化劑不一定能夠降低氧化應(yīng)激，有時反而升高氧化應(yīng)激而造成機體的進一步損傷。

最新的研究表明，一種物質(zhì)的抗氧化性能和它所處的環(huán)境密切相關(guān)，如硫辛酸，對于處于患病狀態(tài)和高氧化應(yīng)激狀態(tài)的動物機體，它是很強的抗氧化劑，而對健康的機體而言，它又是促氧化劑，可造成腎功能損傷；黃酮槲皮素在短期內(nèi)使用其作用為抗氧化劑，長期使用則變?yōu)榇傺趸瘎?；對機體內(nèi)的微量元素而言，它們一般在缺少或過量時為促氧化劑，適量情況下為抗氧化劑，并且對很多疾病患者而言，機體會富集某種微量元素；槲皮素等常被人認(rèn)為是抗氧化劑的黃酮類物質(zhì)需要有維生素C或谷胱甘肽存在時才具抗氧化功能，這也可能是槲皮素短期和長期使用效果不同的原因；維生素C、維生素E和褪黑素是最被大家接受的抗氧化劑，但是在過氧化氫出現(xiàn)時，或者濃度較低時，維生素C成為促氧化劑，過量也是促氧化劑，褪黑素在某些條件下起促氧化劑作用，造成白細(xì)胞的死亡。這些現(xiàn)象是近幾年研究中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的，其具體的作用機制，乃至抗氧化劑/促氧化劑的轉(zhuǎn)變點的確定還有待于進一步研究。

更令人驚奇的是，氧化劑也可能是降低氧化應(yīng)激的手段之一，因為氧化劑在特定情況下也具備降低氧化應(yīng)激的能力，如二價的鐵絡(luò)合物是傳送分子氧的主要物質(zhì)，當(dāng)需要斷絕氧的供應(yīng)以降低特定區(qū)域的氧化應(yīng)激時，將二價的鐵氧化為三價鐵的氧化劑就是用來降低氧化應(yīng)激的物質(zhì)。降低氧化應(yīng)激還可采取其他一些手段，如迅速排出自由基、防止或減少產(chǎn)生自由基的手段和制劑、促進自由基自我雙聚合而消活的催化劑制劑、提供氧化劑改變一些金屬離子的氧化態(tài)使其不具催化自由基生成的能力，或者提供氧化劑改變某些物質(zhì)的輸氧能力等等。

良好的應(yīng)用前景

對氧化應(yīng)激窗口期進行有效調(diào)控，可以預(yù)防疾病的發(fā)生。降低氧化應(yīng)激不僅能夠通過減少甚至避免自由基對特定遺傳物質(zhì)DNA/RNA、蛋白質(zhì)分子、質(zhì)脂體等組織動物生命重要物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾，防止這些物質(zhì)的破壞而達到預(yù)防和有效治療疾病的目的，還可以對已變異的遺傳物質(zhì)DNA/RNA造成的組織病變（如腫瘤細(xì)胞）起到很好的控制作用。因為這些變異的組織細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，理論上，機體的免疫系統(tǒng)可以自動發(fā)現(xiàn)它們并進行有效隔離。如果可以找到有效方法將該處的免疫系統(tǒng)進行適度控制，使之始終將腫瘤細(xì)胞處于有效隔離狀態(tài)，則根本不會有腫瘤的發(fā)病，從而達到免除這些物質(zhì)發(fā)生變異而造成的機體病變。這樣腫瘤就僅僅是一種慢性病而已。而刺激免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進行殺滅的方法常常會造成腫瘤細(xì)胞的生長和擴散。

氧化應(yīng)激窗口期理論和氧化應(yīng)激干擾法，以及用于降低氧化應(yīng)激的物質(zhì)和所需作用區(qū)域應(yīng)遵循相似性原理這個要求，可能會為中藥走向世界提供一個堅實的理論基礎(chǔ)。因為經(jīng)過幾千年發(fā)展的中藥所含成分的作用十分符合這一要求。

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