HER2陽性乳腺癌治療的基本原則和新策略

人表皮生長因子受體-2(HER2)是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子,HER2陽性(過表達或擴增)的乳腺癌,其臨床特點和生物學(xué)行為有特殊表現(xiàn),治療模式也與其他類型的乳腺癌有很大的區(qū)別。曲妥珠單抗(赫賽汀,Herceptin)做為抗HER2分子靶向治療藥物的代表,是目前多項治療指南推薦的HER2陽性乳腺癌的基本治療組成。

HER2陽性的定義及檢測基本原則

準確判斷HER2狀態(tài),應(yīng)該在有很好技術(shù)資質(zhì)的病理實驗室進行,為了達到HER2檢測方法以及結(jié)果判定的統(tǒng)一和準確,美國病理學(xué)會和《中華病理學(xué)雜志》已發(fā)表了HER2檢測指南:①HER2陽性定義為免疫組化(IHC)結(jié)果為3+或熒光原位雜交(FISH)陽性或顯色原位雜交(CISH)陽性。文獻報道,3種檢測方法在IHC3+乳腺癌中的符合率高達98%。②HER2臨界值為IHC2+、FISH檢測HER2基因/染色體比值平均為1.8~2.2、CISH 檢測HER2基因拷貝數(shù)為4~6倍時,應(yīng)補充進行其他準確度保持95%一致的檢測。③HER2陰性為IHC0~1+,病理分型為導(dǎo)管癌、分級高、雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)低表達或陰性、臨床病程進展快,或IHC3+,但非導(dǎo)管癌、分級低、ER/PR陽性,可對其余細胞進行再次檢測,或重新進行IHC、CISH或FISH檢測以最終判斷HER2表達情況。

HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的赫賽汀治療原則

赫賽汀的合理使用時機

盡管多次化療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者,接受赫賽汀治療有一定療效,但將赫賽汀二、三線單藥治療結(jié)果與赫賽汀一線單藥及聯(lián)合紫杉醇治療效果比較,結(jié)果顯示,一線給予赫賽汀可使患者更多獲益,也就是說早用早獲益。1級證據(jù)顯示,赫賽汀聯(lián)合化療一線治療可為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供最大生存獲益。

最佳聯(lián)合治療策略

在以往發(fā)表的110多項赫賽汀聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究中,能與之搭配的藥物幾乎覆蓋所有可利用的化療藥物(如紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、卡培他濱和吉西他濱)和內(nèi)分泌藥物(如阿那曲唑)。試驗結(jié)果客觀緩解率為50%~91%,中位緩解期為7.3~14個月,中位進展時間為4.4~17個月,中位生存時間介于16.3~32.2個月。

綜合目前研究結(jié)果,赫賽汀聯(lián)合紫杉醇或多西他賽,可以做為蒽環(huán)類化療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選化療方案。紫杉類化療失敗的HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選方案可以是赫賽汀聯(lián)合長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱,可根據(jù)患者計劃接受化療藥物的情況,選擇與赫賽汀聯(lián)合的化療方案。

赫賽汀與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用

赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑治療HER2陽性與ER/PR陽性晚期乳癌比較的國際多中心Ⅲ期隨機研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無進展生存期、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),所以赫賽汀聯(lián)合芳香化酶抑制劑可用于治療HER2與激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

HER2陽性乳腺癌的赫賽汀輔助治療原則

4項包括1.3萬例患者的赫賽汀術(shù)后輔助治療臨床研究結(jié)果顯示,HER2陽性的患者,用赫賽汀進行術(shù)后輔助治療復(fù)發(fā)風(fēng)險降低約50%,死亡風(fēng)險降低約30%。所以,2006年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國版cNCCN指南均強調(diào)了HER2狀態(tài)在輔助治療選擇上的重要作用,并推薦赫賽汀為HER2陽性患者的術(shù)后輔助治療。

赫賽汀輔助治療顯著提高無病生存率(DFS):HERA研究中所有HER2陽性患者術(shù)后完成至少4個周期化療后,被隨機分為赫賽汀1年治療組、2年治療組和觀察組。2007年Lancet發(fā)表的HERA研究中位隨訪2年的結(jié)果顯示:赫賽汀1年治療組患者DFS較觀察組絕對值升高6.3%,OS絕對提高2.7%,1年赫賽汀治療降低患者死亡風(fēng)險34%。

北美的NSABP B-31和NCCTG N-9831研究,比較了可手術(shù)乳腺癌患者術(shù)后4個周期AC(多柔比星+環(huán)磷酰胺)后再用4個周期紫杉醇,加或不加赫賽汀治療52周的療效。2005年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報道了這兩項研究結(jié)果。結(jié)果顯示,赫賽汀治療組與不用赫賽汀組比較,3年DFS絕對值升高12%,復(fù)發(fā)風(fēng)險降低52%,死亡風(fēng)險降低33%(圖1)。BCIRG-006研究結(jié)果則證明,赫賽汀在早期乳腺癌輔助治療中與非蒽環(huán)類方案的療效相仿。

1級證據(jù)(最可信級)顯示赫賽汀可為早期HER2陽性乳腺癌患者提供生存益處,降低死亡風(fēng)險。

以上臨床研究結(jié)果表明,HER2陽性可手術(shù)乳腺癌患者應(yīng)用赫賽汀輔助治療,能夠降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。赫賽汀在輔助治療中的應(yīng)用為可手術(shù)乳腺癌患者增加了治愈的機會,也因此改變了乳腺癌藥物治療的傳統(tǒng)模式。

赫賽汀輔助治療的心臟安全性

化療藥與靶向藥赫賽汀并用,心臟毒性增加,有學(xué)者對NSABP B-31、N9831和HERA3項試驗中出現(xiàn)的心臟毒性事件進行統(tǒng)計學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓病以及基線左心室射血分數(shù)(LVEF)為心血管事件的危險因素,但其結(jié)論是赫賽汀心臟毒性是有限的,并且是可恢復(fù)的。

在臨床實踐中,建議在包括既往史、體格檢查、心電圖(ECG)、超聲心動圖LVEF基線評估后開始應(yīng)用赫賽汀,使用期間應(yīng)該每3個月監(jiān)測心功能。

赫賽汀輔助治療時機

赫賽汀用于輔助治療的時機選擇至關(guān)重要。HERA試驗隨訪1年的數(shù)據(jù)顯示,≥4枚淋巴結(jié)陽性和(或)激素受體陰性患者首發(fā)事件2年累計發(fā)生率顯著高于1~3枚陽性或淋巴結(jié)陰性患者,提示對此類患者需要早期開始赫賽汀治療。

赫賽汀輔助治療可選擇方案

1.標準化療后單用赫賽汀;

2.化療聯(lián)合:AC4個周期-TH(紫杉類同時聯(lián)合用赫賽汀);

3.TCH(多西他賽、卡鉑、赫賽汀)方案。

赫賽汀輔助治療最佳周期

赫賽汀治療的標準療程仍為1年。雖然芬蘭的研究(FinHER)顯示,術(shù)后短時間應(yīng)用赫賽汀(9周)較不用赫賽汀能延長患者無病生存,對于總生存無明顯意義。但是該項研究入組患者較少(232例),結(jié)果還有待進一步研究。

HER2陽性乳腺癌

含赫賽汀的新輔助治療

多項研究表明,在HER2陽性術(shù)前乳腺癌患者中,赫賽汀聯(lián)合化療作為新輔助治療較單純化療顯著提高部分緩解率(pCR)。赫賽汀聯(lián)合化療的病理學(xué)緩解率高達65.2%,顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)。在2007年歐洲外科腫瘤學(xué)會(ECCO)年會上,Gianni報告的NOAH研究采用赫賽汀聯(lián)合化療作為新輔助治療,對HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者,在AT/T/CMF(多柔比星+多西他賽/多西他賽/環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)方案的基礎(chǔ)上,加用赫賽汀能顯著提高pCR(43%對23%,P=0.002),甚至高于HER2陰性患者(17%),說明赫賽汀改善了HER2陽性患者的預(yù)后。因此對于需要接受術(shù)前新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者,可以考慮赫賽汀聯(lián)合化療。

結(jié)語

赫賽汀用于治療HER2陽性乳腺癌患者可使患者生存獲益,且獲益貫穿乳癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助各個階段。此外,長達10年超過40萬例患者的用藥經(jīng)驗證明了赫賽汀的安全性。

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