我國(guó)學(xué)者解析水楊酸類藥降糖作用新機(jī)制(常見降血糖藥物有哪些)

我國(guó)學(xué)者解析水楊酸類藥降糖作用新機(jī)制

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病理生理學(xué)系徐國(guó)恒教授的實(shí)驗(yàn)室，最近對(duì)阿司匹林等水楊酸類非甾體抗炎藥物的新作用及其機(jī)制進(jìn)行了研究，闡明了水楊酸類藥物直接抑制腫瘤壞死因子α(TNFα)刺激的脂肪分解即甘油三酯水解效應(yīng)，是該類藥物降低血漿游離脂肪酸水平的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)。這一研究表明，脂肪組織是水楊酸類藥物作用的有效新靶點(diǎn)，有助于加深對(duì)其復(fù)雜的藥理作用和機(jī)制的理解。相關(guān)研究論文日前已在藥理學(xué)界權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《分子藥理學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表。

早在100多年前科研人員就已發(fā)現(xiàn)，作為傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，大劑量水酸類藥物能有效降低糖尿病患者的尿糖和血糖，并降低正常人和糖尿病患者的血漿游離脂肪酸水平。然而，隨著上世紀(jì)50年代前后磺酰脲類和二甲雙胍類降糖藥物的出現(xiàn)，水楊酸類藥物的降糖作用似乎逐漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺忘和忽視。最近幾年，隨著兩種新開發(fā)的噻唑烷酮類抗糖尿病藥物因嚴(yán)重的不良反應(yīng)被相繼撤市，經(jīng)典的水楊酸類藥物的胰島素增敏和降糖作用重新引起了科研人員的關(guān)注。

近年來(lái)的研究表明，肥胖、炎癥與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。一方面，以脂肪細(xì)胞數(shù)量增多和體積增大為特征的肥胖本身即被認(rèn)為是一；另一方面，正常人或處于炎癥狀態(tài)的患者，特別是肥胖患者的脂肪組織能產(chǎn)生大量的炎性因子，包括TNFα。如果說(shuō)腎上腺素是刺激生理性脂肪分解的重要激素，而TNFα則是刺激脂肪分解的主要病理炎性因子。TNFα緩慢而強(qiáng)烈地刺激甘油三酯水解，釋放出大量的游離脂肪酸進(jìn)入血液循環(huán)，使血中游離脂肪酸濃度的持久性升高，進(jìn)而抑制葡萄糖的利用，是導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素。徐國(guó)恒教授推測(cè)，水楊酸類藥物的降血糖效應(yīng)，可能與其降低血漿游離脂肪酸，進(jìn)而增加胰島素的敏感性有關(guān)。然而，此類藥物降低血漿脂肪酸的藥理機(jī)制并不清楚。由于血漿中的游離脂肪酸主要來(lái)自脂肪組織的甘油三酯分解，他們進(jìn)一步推測(cè)，水楊酸類藥物降低血漿脂肪酸的藥理機(jī)制可能與其抑制TNFα刺激的甘油三酯水解有關(guān)。

徐國(guó)恒教授領(lǐng)導(dǎo)研究人員在大鼠成熟脂肪細(xì)胞上詳細(xì)研究了水楊酸鈉對(duì)TNFα刺激的脂肪分解的影響及其分子機(jī)制。結(jié)果表明，在臨床抗炎治療劑量范內(nèi)，水楊酸鈉能劑量和時(shí)間依賴性抑制TNFα刺激的甘油三酯水解，抑制游離脂肪酸由脂肪組織向血液循環(huán)的釋放。在分子水平上，水楊酸鈉這一作用的機(jī)制與其抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK的磷酸化和抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP增加有關(guān)。油滴包被蛋白perilipin是調(diào)節(jié)脂肪分解的雙向分子開關(guān)，TNFα可通過(guò)下調(diào)perilipin并增加perilipin蛋白磷酸化而刺激甘油三酯水解；水楊酸鹽則完全阻斷了這些效應(yīng)。更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽雖然并不改變脂肪水解酶的蛋白水平，但能有效抑制TNFα升高的脂肪酶活性。不僅如此，水楊酸鈉既能降低基礎(chǔ)脂肪分解，又能阻斷高濃度葡萄糖本身刺激的甘油三酯水解。因其有助于降低糖尿病患者的血漿游離脂肪酸濃度，增加胰島素敏感性，這一作用在糖尿病患者全身組織細(xì)胞處于高濃度葡萄糖的環(huán)境下具有重要意義。

這項(xiàng)研究從新的角度闡述了阿司匹林類藥物降低血漿游離脂肪酸和增加素敏感性的細(xì)胞分子通路和機(jī)制，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)阿司匹林類藥物的新靶點(diǎn)和拓寬其臨床應(yīng)用提供了新的資料。

常見降血糖藥物有哪些

正常人的糖代謝通過(guò)神經(jīng)、激素等的調(diào)控，處于相對(duì)的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定狀態(tài)。但先天性的某些酶缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂及內(nèi)分泌失調(diào)，均可引起糖代謝障礙，使血糖發(fā)生波動(dòng)。在采取飲食控制和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)仍不能控制血糖時(shí)，就需用藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)。下面是我為大家?guī)?lái)的關(guān)于常見降血糖的藥物的知識(shí)，歡迎閱讀。

降壓藥

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 高血壓患者常出現(xiàn)胰島素利用障礙，ACEI對(duì)改善胰島素利用有效。如依那普利降低血糖的效果比卡托普利好。西拉普利可在血糖升高時(shí)使胰島素分泌增加，但對(duì)改善胰島素利用效果不明顯。有學(xué)者比較卡托普利、依那普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利和安慰劑對(duì)胰島素利用的影響，這5種ACEI均對(duì)改善胰島素的利用有效，其中以賴諾普利的作用最為明顯。另有試驗(yàn)表明，培哚普利在降壓時(shí)，能使胰島素敏感性明顯增加，有人認(rèn)為ACEI改善胰島素的敏感性不依賴于血管緊張素Ⅱ的降低，這可能與內(nèi)源性激肽增加有關(guān)。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

大多數(shù)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)胰島素的敏感性無(wú)任何影響，但有人報(bào)道，坎地沙坦有改善胰島素敏感性的作用。這可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的改變，從而導(dǎo)致其他神經(jīng)因子活性的改變有關(guān)?！♀}離子拮抗劑 該類藥能提高胰島素的敏感性。有人以氨氯地平進(jìn)行雙盲對(duì)照研究，結(jié)果顯示，氨氯地平能增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，機(jī)制可能為：通過(guò)降低細(xì)胞鈣離子的水平來(lái)恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用，進(jìn)而增加肌肉組織的血流灌注，改善葡萄糖的利用。

擬腎上腺素藥

多數(shù)擬腎上腺素藥可致高血糖，如腎上腺素是?及?受體激動(dòng)劑，能促進(jìn)糖原及脂肪分解，使血糖升高，禁用于糖尿病患者。大劑量應(yīng)用去甲腎上腺素時(shí)，能促進(jìn)糖原分解及干擾胰島素的分泌，從而導(dǎo)致高血糖。異丙腎上腺素是?1、?2受體激動(dòng)劑，能促進(jìn)糖原分解及游離脂肪酸釋放，其升高血糖作用比腎上腺素稍弱。其他如間羥胺、去氧腎上腺素也可致高血糖。?2受體興奮，生理上可表現(xiàn)為平滑肌松弛，骨骼肌的糖原分解增加和胰島素釋放。?2受體激動(dòng)劑臨床常用于哮喘患者，但對(duì)于糖尿病患者，由于?2受體激動(dòng)劑有升高血糖的作用，故糖尿病患者應(yīng)慎用此類藥物。

?受體阻斷劑

該類藥物雖然能抑制糖原分解，但并不直接影響正常人靜息時(shí)的血糖及胰島素水平，也不影響胰島素的降血糖作用，而使得由胰島素引起低血糖后的血糖恢復(fù)速度減慢。但發(fā)生高血糖時(shí)，該類藥物又可抑制胰島素分泌，使高血糖持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，從而迫使應(yīng)用胰島素的劑量增大。應(yīng)用非選擇性?受體阻滯劑，如普萘洛爾，可阻止腎上腺素升高血糖，干擾機(jī)體調(diào)節(jié)血糖的功能，使血糖恢復(fù)正常水平的時(shí)間延遲。當(dāng)它與降糖藥合用時(shí)，能增強(qiáng)降血糖作用，還可掩蓋某些低血糖癥狀(如心動(dòng)過(guò)速)，致使低血糖時(shí)間延長(zhǎng)。故糖尿病禁食患者或麻醉等患者應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。小劑量應(yīng)用選擇性?受體阻滯劑，如阿替洛爾和美托洛爾發(fā)生此種情況的可能性較小。

激素類藥物

糖皮質(zhì)激素類如強(qiáng)的松、可的松、地塞米松等，這些藥物能增加肝糖原的合成，減少組織對(duì)糖原的利用和分解，使血糖升高。雄激素可明顯影響葡萄糖和胰島素的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，引起糖耐量降低和高胰島素血癥，使胰島素的降糖作用減弱，從而也削弱了口服磺脲類降糖藥(SU)的降血糖作用，故兩者不宜合用?？诜茉兴幙蓽p少周圍組織對(duì)葡萄糖的利用使血糖升高;而大劑量應(yīng)用孕激素也能升高血糖。如乙炔雌二醇可使糖耐量降低，對(duì)隱性糖尿病者，可誘發(fā)糖尿病，這可能是因?yàn)榇萍に啬茉鰪?qiáng)生長(zhǎng)激素的活力，引起尿糖、血糖升高的緣故。而生長(zhǎng)激素有拮抗胰島素的作用，能影響糖代謝，使糖耐量減弱，甚至?xí)鹛悄虿?。生長(zhǎng)抑素，可抑制胰高血糖素和胰島素的分泌，長(zhǎng)期應(yīng)用可致高血糖。甲狀腺素可升高血糖濃度，促皮質(zhì)激素能促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌。

抗感染藥

磺胺類 該類藥可與胰島素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，從而使血液中游離的胰島素增多。同時(shí)，磺胺類藥與磺脲類降糖藥特別是甲磺丁脲等藥合用時(shí)，可致磺脲類降糖藥的游離部分濃度增高。此外，它還可減少磺脲類藥的腎排泄，使其作用時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)用時(shí)要注意調(diào)整降糖藥的藥量。

氯霉素 氯霉素可抑制肝藥酶，減少磺脲類降糖藥的肝臟代謝，從而使其降血糖作用增強(qiáng)，如與甲磺丁脲等降糖藥物合用可引起低血糖。

青霉素 青霉素能減弱磺脲類降糖藥與血漿蛋白結(jié)合力，從而使其降血糖作用增強(qiáng)。

喹諾酮類 應(yīng)用該類藥可導(dǎo)致低血糖，特別是對(duì)于高齡患者和腎功能障礙者。如糖尿病患者大劑量應(yīng)用左旋氧氟沙星，可導(dǎo)致低血糖;應(yīng)用司巴沙星以及其他新喹諾酮藥物，偶爾會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀。應(yīng)用環(huán)丙沙星偶爾也可導(dǎo)致高血糖。

四環(huán)素類 四環(huán)素、土霉素可抑制肝藥酶，使降糖藥的作用增強(qiáng)。但四環(huán)素類藥可因儲(chǔ)存時(shí)間較長(zhǎng)，或受光、熱、濕度等變化的影響而分解產(chǎn)生有毒物質(zhì)，此類毒性物質(zhì)可使患者產(chǎn)生腎損害、視網(wǎng)膜色素病變等。

黃連素 在單用二甲雙胍控制血糖效果欠佳的情況下加用黃連素，能使血糖得到較好的控制。這可能與黃連素對(duì)抗升血糖激素以及促進(jìn)胰島? 細(xì)胞再生和功能恢復(fù)的作用有關(guān)，但其中的相關(guān)性究竟如何，仍有待大樣本對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

抗結(jié)核藥

抗結(jié)核藥異煙肼、利福平等能促進(jìn)肝臟分泌較多的藥酶加速甲磺丁脲的代謝與排泄，從而縮短甲磺丁脲的半衰期，影響降血糖作用，降低降糖藥的療效，使血糖升高。另外，其他抗結(jié)核藥如吡嗪酰胺、乙胺丁醇也可使血糖難以控制。

咪唑類抗真菌藥

咪唑類抗真菌藥如氟康唑、咪康唑，與磺脲類降糖藥合用，能抑制磺脲類降糖藥的代謝，從而使磺脲類降糖藥的半衰期延長(zhǎng)，但也可能發(fā)生低血糖。

利尿劑等藥物

噻嗪類利尿劑可抑制胰島素釋放和外周組織對(duì)葡萄糖的利用，使血糖升高。此外，速尿、丁尿胺、醋氮酰胺、氨苯蝶啶也可引起血糖升高，故糖尿病患者應(yīng)慎用。但利尿酸鈉，抗醛固酮制劑，咪吡嗪則對(duì)血糖幾乎無(wú)影響。二氮嗪可使血糖升高，它可抑制胰島素的釋放，減少葡萄糖的利用，同時(shí)促使內(nèi)源性兒茶酚胺釋出增多，使血糖升高。吲達(dá)帕胺有弱的利尿作用和鈣離子拮抗作用，可使糖尿病患者的糖耐量更差，故應(yīng)慎用。哌唑嗪能改善胰島素的敏感性，使血糖降低。

非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥

消炎痛、水楊酸鹽，可減弱磺脲類降糖藥與血漿蛋白結(jié)合力，從而使血液中游離磺脲類降糖藥增多，大劑量服用此類藥物可增強(qiáng)磺脲類降糖藥的降血糖作用。

此外，水楊酸鹽還可減少磺脲類降糖藥的腎排泄，使磺脲類降糖藥作用增強(qiáng)，胰島素的分泌增多，也可增加周圍組織對(duì)葡萄糖的吸收。另外，保泰松可減少磺脲類降糖藥的肝代謝和腎排泄。而阿司匹林用于糖尿病患兒，更易出現(xiàn)低血糖，故對(duì)糖尿病患兒應(yīng)慎用。其他如撲熱息痛也可致低血糖。

其他

酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、灰黃霉素等，能激活肝微粒體酶，增加肝臟對(duì)磺脲類降糖藥的代謝而減弱降血糖作用。單胺氧化酶抑制劑如異煙肼、痢特靈等，能抑制肝藥酶，影響降糖藥物的代謝而增強(qiáng)降血糖作用。煙酸可引起糖耐量下降，并通過(guò)末梢組織抑制對(duì)葡萄糖的利用。抗精神病藥物如氯丙嗪、奮乃近等具有升高血糖的作用。抗凝血藥如雙香豆素與磺脲類降糖藥合用時(shí)，最初彼此的血漿濃度皆升高，但以后皆減少，故需調(diào)整兩者用量。

糖尿病12年因?yàn)槌运幷T發(fā)心衰？新型降糖藥能保護(hù)心臟，可以放心吃

凌晨1點(diǎn)，因胸悶被憋醒同時(shí)伴有咳嗽、心悸等不適的李先生被救護(hù)車送進(jìn)醫(yī)院，詳細(xì)檢查后被診斷為左心衰發(fā)作。而讓人意想不到的是，誘發(fā)李先生心衰的居然是一種叫做吡格列酮的降糖藥！

原來(lái)李先生患糖尿病12年了，一直吃著二甲雙胍，最近幾個(gè)月發(fā)現(xiàn)血糖控制得不好，就在藥店工作人員的推薦下?lián)Q成了吡格列酮，但他忽視了自己的心衰史，盲目擅自換藥差點(diǎn)釀成大禍！

本身糖尿病和心衰就是一對(duì)冤家。糖尿病是心衰的常見危險(xiǎn)因素，糖尿病可改變心臟結(jié)構(gòu)，引發(fā)糖尿病心肌病，導(dǎo)致心臟收縮異常。 相比正常人群，糖尿病發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)要高出3倍。糖尿病患者中有約50%合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭，而心衰患者中具有糖尿病史的占比也在30%以上。另外，血糖如果控制不好會(huì)增加心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，糖化血紅蛋白每升高1%，這種風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加8%！

不規(guī)范地使用降糖藥也會(huì)增加心衰住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 李先生使用的吡格列酮是TZDs（噻唑烷二酮類藥物）中的格列酮類降糖藥，這種藥確實(shí)能降糖但有個(gè)缺點(diǎn)，可引起水鈉潴留，導(dǎo)致心衰患者病情惡化，增加住院或者死亡風(fēng)險(xiǎn)。李先生忽視自己的心衰病史，盲目使用這類藥物，因心衰發(fā)作入院也就不那么意外了。

除了李先生使用的格列酮類降糖藥，以下幾種降糖藥是糖尿病合并心衰患者也應(yīng)該謹(jǐn)慎使用的。

1、磺脲類藥物會(huì)增加心衰風(fēng)險(xiǎn)，因此雖然格列美脲、格列齊特等藥物降糖顯著，但也不能用于糖尿病合并心衰的患者。

2、胰島素對(duì)心衰的影響被認(rèn)為呈中性，但也有研究發(fā)現(xiàn)會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此胰島素作為糖尿病合并心衰的二線選擇用藥。

3、DPP-4抑制劑中的沙格列汀，該藥會(huì)增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床用藥需要引起關(guān)注。

既然常見的幾種降糖藥都會(huì)增加心衰惡化或者住院的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍降糖又不太給力，很多糖尿病是不是就束手無(wú)策了呢？

非也！這種新型降糖藥——SGLT2抑制劑，降糖治心衰，糖尿病合并心衰的患者可以放心用！

SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥，目前已經(jīng)在我國(guó)獲批使用的有恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈。

降糖機(jī)制 ：該類藥物通過(guò)降低患者的腎糖閾值，讓更多的葡萄糖不被腎小管重吸收而直接進(jìn)入尿液中，達(dá)到降血糖的效果，當(dāng)然服用這類藥物的患者，尿糖會(huì)升高。以達(dá)格列凈為例，每天服用一片（10mg），從尿液中排出的葡萄糖大約是70g，相當(dāng)于走1萬(wàn)步消耗的熱量或者2罐可樂(lè)帶來(lái)的熱量。

這種降糖藥為什么能治心衰呢？

既能降血糖又能治心衰的新型藥物一定很貴吧？當(dāng)然不是！這種藥目前已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，以達(dá)格列凈為例，該藥被國(guó)家醫(yī)保局集采，從16.29元直接砍到4.36元！用藥經(jīng)濟(jì)性好，患者負(fù)擔(dān)減輕。

SGLT2抑制劑的缺點(diǎn)： 降糖效果不是特別顯著，如果使用SGLT2抑制劑3個(gè)月后血糖不達(dá)標(biāo)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合使用二甲雙胍或者GLP-1 受體激動(dòng)劑。

新型降糖藥物對(duì)心血管保護(hù)作用的臨床新證據(jù)（上）

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是導(dǎo)致心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡的一個(gè)重要原因，傳統(tǒng)的降糖藥僅降低血糖和T2DM微血管合并癥，對(duì)大血管合并癥影響較少。以往大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示，強(qiáng)化血糖控制僅使主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)的危險(xiǎn)降低9%、腎臟事件降低20%和眼合并癥降低13%。

一、吡格列酮

吡格列酮屬噻唑烷二酮類，是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的激動(dòng)劑。吡格列酮通過(guò)刺激PPAR-γ增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。臨床研究顯示，吡格列酮在增加機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，降低血糖的同時(shí)，對(duì)心血管、心律失常和腦卒中有保護(hù)作用。

目前臨床證據(jù)顯示，對(duì)基線無(wú)CVD的T2DM患者，吡格列酮能預(yù)防心血管事件(cardiovascular event，CVE)和降低病死率，特別是糖尿病腎病患者；此外，缺血性腦卒中或暫時(shí)性腦缺血等高風(fēng)險(xiǎn)患者亦可獲益。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能降低臨床表現(xiàn)為心血管疾病患者的復(fù)發(fā)性MACE、卒中或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管有保護(hù)作用?；仡櫺躁?duì)列研究匯總分析顯示，吡格列酮顯著降低心血管和非心血管死亡危險(xiǎn)。吡格列酮可使糖尿病患者發(fā)生心房顫動(dòng)(AF)的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，而且不論是新發(fā)還是復(fù)發(fā)AF，均顯著獲益。吡格列酮預(yù)防糖尿病患者發(fā)生AF，可能是通過(guò)降低糖尿病誘導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

此外，近期發(fā)生過(guò)缺血性卒中或暫時(shí)性腦缺血的患者，接受吡格列酮治療可降低再發(fā)卒中或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)；且卒中或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)越高獲益越大。吡格列酮可預(yù)防胰島素抵抗的非糖尿病的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，降低近期腦血管事件后急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率，吡格列酮在預(yù)防特發(fā)性1型心肌梗死上具有最明顯的效果。

吡格列酮對(duì)心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制：一方面可抑制糖尿病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。還可通過(guò)激活血管PPAR-γ，發(fā)揮抗炎和心血管保護(hù)作用。此外，吡格列酮可通過(guò)抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)信號(hào)傳遞系統(tǒng)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。還有研究顯示，吡格列酮與糖尿病患者血液中的瘦素水平有關(guān)。

二、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由空腸末端、回腸、結(jié)腸的細(xì)胞在攝食和神經(jīng)內(nèi)分泌刺激下分泌的一種激素，具有促進(jìn)胰島素釋放的作用，當(dāng)葡萄糖濃度升高時(shí)，分泌增強(qiáng)。食物中的糖類和脂類對(duì)GLP-1的刺激作用最強(qiáng)。體內(nèi)GLP-1半衰期非常短，幾分鐘后即被DPP-4水解，降解為沒有活性的物質(zhì)。DPP-4抑制劑(DPP-4i)可以抑制DPP-4水解酶的活性，使GLP-1作用時(shí)間延長(zhǎng)，通過(guò)胃腸道調(diào)節(jié)糖代謝而發(fā)揮降低血糖的作用。

目前研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4i對(duì)T2DM患者的心血管作用為中性，既不增加也不降低心血管風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用。DPP-4i對(duì)心力衰竭的作用有一定差異，沙格列汀可使T2DM患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而維格列汀和西格列汀不增加T2DM患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在短期內(nèi)DPP-4i不增加T2DM患者M(jìn)ACE危險(xiǎn)，并可降低T2DM患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究結(jié)果顯示，DPP-4i的使用與因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，維達(dá)列汀和西他列汀相對(duì)更安全。DPP-4i對(duì)心血管的作用在基線有或無(wú)CVD的T2DM患者均一致。大規(guī)模隊(duì)列研究證據(jù)顯示，與磺脲類相比，DPP-4i可改善患者的心血管預(yù)后；DPP-4i對(duì)因心力衰竭住院無(wú)顯著影響；對(duì)基線有心力衰竭患者的亞組分析顯示，DPP-4i的使用與心力衰竭無(wú)關(guān)。

DPP-4i對(duì)心血管作用的可能機(jī)制：間質(zhì)細(xì)胞趨化因子1可促使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊生長(zhǎng)和不穩(wěn)定，刺激有害的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制、促使心肌炎癥和心肌纖維化。而DPP-4i可抑制干細(xì)胞化學(xué)激酶(stem cell chemokine)，從而抑制間質(zhì)細(xì)胞趨化因子1，這可能是DPP-4i延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊，減少缺血性事件發(fā)生的一個(gè)可能機(jī)制。也有研究顯示，維達(dá)列汀可逆轉(zhuǎn)慢性心肌梗死鼠模型的氧化應(yīng)激和心肌纖維化，改善心臟功能。

三、GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA)通過(guò)模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，且不易被DPP-4快速降解，延長(zhǎng)了半衰期，增加了活性GLP-1在體內(nèi)的濃度。

研究結(jié)果證實(shí)，利西拉肽和艾塞那肽對(duì)具有心血管高危因素的T2DM患者的心血管預(yù)后無(wú)顯著影響，利拉魯肽和索馬魯肽則有顯著的心血管保護(hù)作用。對(duì)于不同的結(jié)果仍需新的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。度拉魯肽對(duì)糖尿病心血管預(yù)后影響研究(REWIND試驗(yàn))納入了24個(gè)國(guó)家的370個(gè)醫(yī)療中心的9901例平均糖尿病病程>10年且既往有CVD的T2DM患者，REWIND試驗(yàn)為國(guó)際性、女性比例高、既往有CVD、入選時(shí)糖化血紅蛋白高的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，該研究結(jié)果最終將揭示全球范圍內(nèi)中年糖尿病患者使用GLP-1 RA對(duì)心血管是否有保護(hù)作用。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA治療可降低全因、心血管和心肌梗死死亡危險(xiǎn)；但是，GLP-1RA治療對(duì)致命性和非致命性心肌梗死、致命性和非致命性卒中、因心力衰竭和不穩(wěn)定型心絞痛住院無(wú)顯著影響。而利拉魯肽可顯著降低CVE、心血管死亡和全因死亡，索馬魯肽可顯著降低CVE和非致命性卒中。在使用他汀治療的日本T2DM患者中，GLP-1 RA能降低血清LDL-C。利拉魯肽可以改善慢性心力衰竭患者的心功能。

GLP-1 RA對(duì)T2DM患者心臟保護(hù)作用的機(jī)制包括：GLP-1 RA抑制心肌缺血導(dǎo)致的氧化激活、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和心肌纖維化；GLP-1 RA可抑制斑塊進(jìn)展、改變斑塊組成成分并穩(wěn)定斑塊。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA通過(guò)抑制氧化應(yīng)激作用，改善心房僵硬度和左心室張力。

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