專家呼吁慢性乙肝抗病毒治療應(yīng)重視初始治療預(yù)防和減少耐藥

專家呼吁慢性乙肝抗病毒治療應(yīng)重視初始治療預(yù)防和減少耐藥

在擁有多個(gè)抗乙肝病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。10月11日在北京召開(kāi)的乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)40周年的研討會(huì)上，中國(guó)工程院院士莊輝教授、南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任侯金林教授均表示，針對(duì)目前乙肝患者存在的一些認(rèn)知及用藥態(tài)度上的誤區(qū)，重視初治，預(yù)防耐藥，將成為慢性乙肝抗病毒治療的主要方向。

40年來(lái) 抗擊乙肝收獲頗豐

1967年，美國(guó)學(xué)者Baruch Blumberg博士及其同事報(bào)道了“澳大利亞抗原（Aa）”參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)距今已經(jīng)40年了。

莊輝教授指出，自乙肝病毒發(fā)現(xiàn)后，人類開(kāi)始了病毒性肝炎研究的新紀(jì)元，同時(shí)也拉開(kāi)了與乙肝病毒40年來(lái)的拉鋸戰(zhàn)，對(duì)乙肝這一傳染病的控制之路一直是在曲折中前進(jìn)。

發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原后，醫(yī)學(xué)界意識(shí)到，如果采用適當(dāng)方法對(duì)已被HBsAg污染的血液進(jìn)行篩查，就可大大減少輸血后乙肝的發(fā)生。1972年，美國(guó)出臺(tái)法律正式規(guī)定每一個(gè)獻(xiàn)血者的血樣必須經(jīng)過(guò)HBsAg的篩查，所有血庫(kù)對(duì)每一個(gè)血樣進(jìn)行檢查，這樣輸血后乙肝的發(fā)生就非常罕見(jiàn)了。此舉為美國(guó)每年節(jié)省約5億美元的醫(yī)療支出，隨后其他國(guó)家也相繼采取了類似措施來(lái)控制乙肝的血液傳播。

同時(shí)，科研人員加緊了疫苗的研制和推廣。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推廣接種。2002年，乙肝疫苗被我國(guó)正式納入計(jì)劃免疫；2005年3月24日，我國(guó)《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》頒布，其中最重要的一項(xiàng)內(nèi)容，就是對(duì)全國(guó)所有新生兒，實(shí)行全部免費(fèi)的乙肝疫苗接種。這些舉措大大降低了新生兒的乙肝感染率。

隨著對(duì)乙肝臨床研究的深入，抗病毒治療逐漸被發(fā)展為有效治療的關(guān)鍵。1986年，首個(gè)干擾素問(wèn)世，打響了乙肝抗病毒治療的“第一槍”；1999年，首個(gè)抗擊乙肝病毒的核苷類似物治療藥物拉米夫定上市；2005年，用于耐拉米夫定的核苷類似物新藥阿德福韋酯上市；2005年，長(zhǎng)效干擾素聚乙二醇化干擾素（α-2a）上市；2005年，核苷類似物新藥恩替卡韋上市；2007年，聚乙二醇化干擾素（α-2b）和核苷類似物新藥替比夫定相繼上市?，F(xiàn)在，人類已經(jīng)擁有了多個(gè)抗乙肝病毒治療的藥物選擇機(jī)會(huì)，臨床療效明顯提高。

“多藥”時(shí)代 耐多藥成為潛在威脅

當(dāng)前，臨床上可供選擇的慢性乙肝抗病毒藥物多了，但用藥選擇方面的一種說(shuō)法卻耐人尋味：“一年看療效，兩三年看耐藥，三年以上看腰包”。盡管這種說(shuō)法有些偏頗，但也在一定程度上表明，在有多藥選擇的今天，如果初始治療選擇不當(dāng)，產(chǎn)生病毒耐藥而導(dǎo)致?lián)Q藥，而后再耐藥，再換藥或加藥……如此序貫治療，慢性乙肝患者可能面臨的是多藥耐藥，在治療之路上越走越窄，直至最后無(wú)藥可用的地步。那時(shí)，患者可能花了錢，卻又回到了治療的起點(diǎn)，而比治療前更可悲的是患者可能沒(méi)有有效的治療再可選擇。

莊輝教授解釋說(shuō)，乙肝病毒在復(fù)制過(guò)程中，由于缺乏校正功能，其變異率比其他DNA病毒大約要高10倍左右。減少病毒發(fā)生耐藥變異，關(guān)鍵是快速?gòu)?qiáng)效地降低乙肝病毒(HBVDNA)載量，同時(shí)還需考慮耐藥所需變異位點(diǎn)的數(shù)目。當(dāng)乙肝病毒復(fù)制水平相當(dāng)時(shí)，病毒產(chǎn)生耐藥所需變異位點(diǎn)的數(shù)目越多（即藥物具有“高耐藥基因屏障”），就越不容易形成耐藥；產(chǎn)生耐藥所需變異位點(diǎn)量相同時(shí)，乙肝病毒載量越低，則病毒復(fù)制越不活躍，發(fā)生耐藥變異的幾率也就越低。

在此研討會(huì)上，侯金林教授強(qiáng)調(diào)，耐藥會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展、惡化等不良后果，有研究顯示耐藥病毒株可能發(fā)生傳播，而藥物之間的交叉耐藥也會(huì)給后續(xù)治療的選擇帶來(lái)極大困難。耐藥問(wèn)題已成為慢性乙肝長(zhǎng)期治療過(guò)程中最大的挑戰(zhàn)。

強(qiáng)效的初治有利于預(yù)防和降低耐藥

如有可能，初始治療應(yīng)選擇抗病毒活性強(qiáng)、低耐藥的藥物。這已經(jīng)是當(dāng)今國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)。

“慢性乙肝治療時(shí)機(jī)很重要，而初始治療藥物的選擇是關(guān)鍵。若在初始治療時(shí)就選擇既強(qiáng)效又低耐藥的抗病毒藥物，就能保證乙肝治療的長(zhǎng)期有效，最終達(dá)到控制乙肝疾病進(jìn)展的目的?！焙罱鹆纸淌谕瑫r(shí)表示，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)耐藥的慢性乙肝患者，主要有換藥和加藥兩種“救援治療”選擇，但治療效果明顯要打折扣，醫(yī)療花費(fèi)都會(huì)明顯增加。他舉例說(shuō)，4年臨床數(shù)據(jù)表明，初始治療應(yīng)用恩替卡韋的耐藥發(fā)生率均不到1%；已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥者換用恩替卡韋，兩年后的耐藥發(fā)生率就增長(zhǎng)為18%。其他藥物也出現(xiàn)類似現(xiàn)象。

他介紹說(shuō)，在今年4月召開(kāi)的歐洲肝病年會(huì)上公布的最新研究數(shù)據(jù)表明，在高病毒載量（>108拷貝/毫升）e抗原陽(yáng)性的慢性乙肝患者中，與阿德福韋酯相比，恩替卡韋的降病毒能力更快更強(qiáng)。治療48周時(shí)，恩替卡韋組58％患者病毒載量下降到不可檢測(cè)水平（

在預(yù)防耐藥發(fā)生的操作層面，侯金林教授提出了幾條建議：避免不必要的治療，也就是說(shuō)某些慢性乙肝病患者不一定需要治療干預(yù)；初始治療選用強(qiáng)效抗病毒且耐藥率低的藥物；加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)；運(yùn)用乙肝治療線路圖觀念，對(duì)早期治療無(wú)應(yīng)答患者改用其他藥物治療?！瓣P(guān)鍵的還有一點(diǎn)：要切實(shí)提高患者用藥的依從性?！彼f(shuō)。

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乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)

公元前2000年，人類首次記錄了肝炎的流行。但“它是如何傳播的”這個(gè)謎直到1947年才被揭曉。英國(guó)醫(yī)生F.O.Maccallam當(dāng)年提出了由血液傳播可引起乙肝的觀點(diǎn)。

1963年，現(xiàn)為美國(guó)費(fèi)城?？怂埂厮拱┌Y中心的著名科學(xué)家BaruchBlumberg博士和HarveyAlter博士首次在澳大利亞土著人血液中發(fā)現(xiàn)一種新的抗原性物質(zhì)Aa（澳大利亞抗原，后改稱HBsAg，即乙肝病毒表面抗原）。

1967年，BaruchBlumberg博士及他的同事們報(bào)道了Aa參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)。BaruchBlumberg博士也因此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1970年，英國(guó)倫敦Middle鄄sex醫(yī)院的D.SDane博士用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了Aa陽(yáng)性患者血樣中的乙肝病毒顆粒。該病毒有雙層殼病毒顆粒，最外層膜即為乙肝病毒表面抗原（乙肝疫苗的基本成分）。

王振坤教授：慢性乙肝病人必須知道的五件事

主任醫(yī)師 王振坤

第一件事。乙肝是非常難治的慢性疾病。

現(xiàn)有的抗乙肝病毒藥物不能徹底清除病人體內(nèi)的病毒，只能抑制病毒的復(fù)制。所以，停藥后的復(fù)發(fā)率也比較高。 復(fù)發(fā)的最根本原因就是病人體內(nèi)還存在乙肝病毒的殘?jiān)嗄?，停藥后，它們便?huì)東山再起，引起疾病的復(fù)發(fā)。 當(dāng)然還有其他原因，如病毒變異（耐藥）、體內(nèi)的免疫功能下降、濫用藥、依從性差、過(guò)早停藥、不規(guī)范治療等等。 乙肝治療療程要很長(zhǎng)，至少也需3~5年，甚至需要終身治療，患者要理解。

第二件事。 乙肝只有抗病毒治療才會(huì)獲得最大效益。

乙肝難治不等于不能治 ，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行抗病毒治療。 慢性乙肝抗病毒治療獲得最大的益處是：可以恢復(fù)體力，正常生活，返回工作或?qū)W習(xí)崗位；減少或避免或推遲肝硬化、肝癌的發(fā)生；最大程度上預(yù)防肝功能衰竭。

第三件事。乙肝治療要求“轉(zhuǎn)陰”，“轉(zhuǎn)”什么“陰”？有的病人希望要“大、小三陽(yáng)全部轉(zhuǎn)陰”，不管抗體還是抗原都要轉(zhuǎn)陰；有的病人特別注意轉(zhuǎn)氨酶，總是死死盯著轉(zhuǎn)氨酶，高出一個(gè)也不行。

其實(shí)，醫(yī)生治療只要求三項(xiàng)轉(zhuǎn)陰， 即

（1）乙肝病毒核酸（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，

（2）E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰，

（3）乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰。

不管是E抗原陽(yáng)性乙肝還是E抗原陰性乙肝， 最基本的治療要求都要達(dá)到病毒核酸轉(zhuǎn)陰，或者檢測(cè)不到，因?yàn)椴《竞怂徂D(zhuǎn)陰或檢測(cè)不到是乙肝病毒得到充分抑制的重要標(biāo)志，抑制時(shí)間越長(zhǎng)越好。 HBeAg陽(yáng)性乙肝，最好要力求HBeAg轉(zhuǎn)陰，并且力求抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，有時(shí)E抗原轉(zhuǎn)陰比較慢，但要有信心，堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療才可能達(dá)到目的。最理想的轉(zhuǎn)陰是HBsAg的轉(zhuǎn)陰或檢測(cè)不到，因?yàn)樗霓D(zhuǎn)陰標(biāo)志著乙肝被臨床治愈。

轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)的是“抗原”和病毒核酸,它們是乙肝病毒的“原件”，是轉(zhuǎn)陰的對(duì)象。不可能轉(zhuǎn)“抗體”，它們是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗原產(chǎn)生反應(yīng)的產(chǎn)物?？贵w不但不能轉(zhuǎn)陰，還要求“轉(zhuǎn)陽(yáng)”。

第四件事。慢性乙肝大體分為四期，您是哪一期病人？

乙肝病毒侵入人體后被人為地分為四個(gè)時(shí)期： 1、免疫耐受期，2、免疫清除期，3、非活動(dòng)HBsAg攜帶期，4、再活動(dòng)期。

感染乙肝病毒后，一定要請(qǐng)醫(yī)生分析是屬于哪一期， 在第一期和第三期基本上都不需要抗病毒治療， 免疫耐受期就是人們常說(shuō)的乙肝病素?cái)y帶狀態(tài)，肝功能多為正常，肝臟組織沒(méi)有或僅有輕微改變； 只在第二期、第四期才應(yīng)該給予抗病毒治療。 第二期也叫做E抗原陽(yáng)性慢性乙肝，第四期也叫做E抗原陰性慢性乙肝。 轉(zhuǎn)氨酶高與低不是抗病毒治療的唯一指標(biāo)（E抗原陰性乙肝的轉(zhuǎn)氨酶往往較低，甚至正常），血液中的病毒多與少也不是抗病毒的唯一指標(biāo)（第一期的病毒攜帶狀態(tài)的病毒載量往往較高），只有“肝臟組織有明顯炎癥+乙肝病毒陽(yáng)性”才考慮抗病毒治療。 近幾年來(lái)，對(duì)第一期和第三期感染者進(jìn)行了深入研究，它們雖然是病毒攜帶狀態(tài)，但其中也有一些人的肝臟發(fā)生了需要抗病毒的炎癥性改變，對(duì)于年歲較大和有肝癌家族史的病毒攜帶狀態(tài)也要提高警惕性。所有這些，都要多聽(tīng)聽(tīng)專科醫(yī)生的意見(jiàn)，抗病毒必須由專業(yè)科醫(yī)生決定，作何藥也由他們推薦。

第五件事。慢性乙肝的監(jiān)測(cè)是終生的。

當(dāng)您被確診為慢性乙肝，醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)就是終身的事情。監(jiān)測(cè)要由?？漆t(yī)生進(jìn)行，其次是自己，再次是家屬或親朋好友。

醫(yī)院監(jiān)測(cè)項(xiàng)目主要有：HBV DNA、“二對(duì)半”、肝功能、腎功能、血常規(guī)、肝癌標(biāo)志物、B超、CT、肝纖維化程度等， 最好查一查HBsAg和 HBeAg定量，監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目由醫(yī)生來(lái)決定。了解病毒復(fù)制水平、有無(wú)耐藥、病情有無(wú)改善、換藥、加藥、停藥等等。

自己監(jiān)測(cè)主要是及時(shí)向醫(yī)生反饋?zhàn)约旱母惺?，有何不適，有哪些癥狀，自己身體有何異常等，多和醫(yī)生溝通。 親友監(jiān)測(cè)，因?yàn)榻?jīng)常和病人生活在一起， 觀察到病人可能有某種好的或不好的變化，包括吃、喝、拉、撒、睡及心理、精神方面，客觀地向醫(yī)生報(bào)告。

所謂終身監(jiān)測(cè)，就是從治療用藥開(kāi)始到停止，從醫(yī)院到家庭，從病情嚴(yán)重到康復(fù)，從住院到出院之后，都要監(jiān)測(cè)，要將監(jiān)測(cè)進(jìn)行到底。在醫(yī)療單位，初期每一個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，以后每3——6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，這也要聽(tīng)醫(yī)囑安排。

慢性乙型肝炎的臨床治愈

尚佳教授： 目前無(wú)論是國(guó)際上還是中國(guó)，慢乙肝治療已經(jīng)提到了臨床治愈，什么叫臨床治愈？ 即慢乙肝患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療，停藥半年后，患者的DNA仍然是陰性，轉(zhuǎn)氨酶正常，表面抗原轉(zhuǎn)陰或者出現(xiàn)表面抗體，我們就叫臨床治愈。 因?yàn)榇罅康难C醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，患者達(dá)到臨床治愈以后，這個(gè)患者以后的肝功能、并發(fā)癥及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都得到極大的改善，所以說(shuō)現(xiàn)在我們?cè)谔崤R床治愈。

尚佳教授： 慢乙肝患者有抗病毒適應(yīng)癥者，醫(yī)師會(huì)給予抗病毒治療，一般采用抗病毒效果好、耐藥發(fā)生率低的藥物如恩替卡韋和替諾福韋酯來(lái)長(zhǎng)期治療，把慢乙肝患者血清中的DNA降到檢測(cè)下限以下，也就是每毫升血20IU以下，這樣我們就算是拿到了 銅牌。 如果再繼續(xù)用藥，患者e抗原如果轉(zhuǎn)陰或出現(xiàn)e抗體，即血清學(xué)轉(zhuǎn)換，就算拿到了銀牌 ，患者肝硬化就有機(jī)會(huì)緩解，對(duì)于這類患者如果我們?cè)诤线m的時(shí)候用干擾素類藥物，比如長(zhǎng)效干擾素，就有機(jī)會(huì)出現(xiàn)表面抗原的陰轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)表面抗體，這種情況患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間觀察，就可以考慮停藥，就是說(shuō)拿到了金牌。

我們的臨床的體會(huì)，如果慢乙肝患者血清DNA即便是轉(zhuǎn)陰以后，在隨訪的過(guò)程中，病人仍然有肝癌的發(fā)生，肝癌的發(fā)生率約為1%；但如果是e抗原陰性，也就是我們所謂拿到銀牌了， 肝癌的發(fā)生率在8年以后約為0.06%。如果是表面抗原轉(zhuǎn)陰，也就是金牌拿到了以后，肝癌的發(fā)生率就只有小于0.02%。 所以現(xiàn)在的治療的目標(biāo)，讓患者的 DNA轉(zhuǎn)陰，表面抗原轉(zhuǎn)陰，盡可能地讓更多病人能拿到金牌。

現(xiàn)在已有大量患者用核苷類藥物的治療，很多患者都用了5年甚至10年以上，也就是說(shuō)即便原來(lái)存在肝硬化，在這個(gè)基礎(chǔ)上DNA的陰轉(zhuǎn)以后，有一部分病人肝硬化在不斷的緩解。

我們中心2018年做了一個(gè)橫斷面的調(diào)查，我們中心是在河南省人民醫(yī)院，很多患者是來(lái)自于全省各地，在做了3000多患者的橫斷面的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)表面抗原小于1500IU/ml的已達(dá)到 60%以上。我們通過(guò)這些研究發(fā)現(xiàn)，如果基線的經(jīng)治患者，他的表面抗原小于1500IU/ml，或者在治療中間，我們發(fā)現(xiàn)它的表面抗原降到200IU/ml以下，或者在治療過(guò)程中12周或者24周，它的表面抗原下降大于一個(gè)log，這種病人日后就是在48周或者72周以后，表面抗原的陰轉(zhuǎn)率非常高，這就告訴我們?cè)陂L(zhǎng)期應(yīng)用核苷經(jīng)治的慢性乙肝患者，我們可以從中選擇一部分優(yōu)勢(shì)的患者，我們能夠達(dá)到金牌，患者就可以停藥，其肝癌的發(fā)生率會(huì)大大減少，這是我們想要達(dá)到的目標(biāo)。

乙肝治療方案

關(guān)于乙肝能否治愈：
正確的觀點(diǎn)應(yīng)是理性明智。該觀點(diǎn)一方面充分認(rèn)識(shí)以下抗HBV治療的難點(diǎn)：
①我國(guó)HBV感染以母嬰傳播為主，易形成慢性攜帶：
②圍產(chǎn)期感染者與成人感染者相比，更易形成慢性免疫耐受，且抗病毒治療療效欠佳；
③現(xiàn)有的抗HBV藥物只能抑制而非清除病毒，其復(fù)制中間體——共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)可長(zhǎng)期存在。
另一方面，還應(yīng)充分看到，當(dāng)前慢乙肝的抗病毒治療有如下優(yōu)勢(shì)：
①核苷類似物——拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等有強(qiáng)大的抑制病毒作用；
②長(zhǎng)效干擾素——聚乙二醇干擾素的出現(xiàn)使傳統(tǒng)干擾素療效有了提高；
③免疫增強(qiáng)劑如胸腺素‘a(chǎn)
1已被證實(shí)可提高抗HBV療效；
④聯(lián)合(序貫)療法使治療選擇增多，療效亦有不同程度增高；
⑤已證明，選擇適當(dāng)治療時(shí)機(jī)(即丙氨酸轉(zhuǎn)移酶ALT增高，最好為正常上限的2倍以上，但10倍以下)、長(zhǎng)期治療(α-干擾素為6個(gè)月一1年，拉米夫定為2～4年)。脈沖療法(即間歇療法)均為提高療效的有效方法；
⑥己證實(shí)部分中草藥有抗HBV作用。據(jù)此認(rèn)為，正確的態(tài)度應(yīng)是充分利用現(xiàn)有的藥物，最大程度地發(fā)揮其特長(zhǎng)。同時(shí)，充分利用宿主的免疫反應(yīng)性。以宿主免疫反應(yīng)期(即免疫清除期)為抗
．病毒治療最佳時(shí)期，進(jìn)行個(gè)體化治療，即'選擇適當(dāng)藥物，足夠療程，適當(dāng)聯(lián)合(序貫)，一次治療不能成功者還可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行再治療。
可能會(huì)有人認(rèn)為，討論慢性乙肝究竟能否治愈意義不大。誠(chéng)然，不同觀點(diǎn)本身并不能改變目前的治療現(xiàn)狀。然而，不同觀點(diǎn)對(duì)醫(yī)師和患者的態(tài)度將產(chǎn)生重要影響。樂(lè)觀派致使患者期望值過(guò)高，而最終感到失望；悲觀派致使患者對(duì)現(xiàn)有的治療失去希望，致使其依從性降低，難以堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。兩種觀點(diǎn)的共同結(jié)果都是致使病人對(duì)經(jīng)典方法失去信心，在“病急亂投醫(yī)”的情況下，最終上虛假?gòu)V告的當(dāng)。
因此，應(yīng)當(dāng)讓醫(yī)生和患者均認(rèn)識(shí)到，雖然當(dāng)前有關(guān)慢乙肝的治療尚無(wú)特效藥：但有效藥物不斷出現(xiàn)，可互相補(bǔ)充，只要醫(yī)患密切配合積極治療，最終是有益于疾病康復(fù)的。

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