帕金森病治療：從藥物到基因

帕金森病治療：從藥物到基因

帕金森病(PD)是一種終身性疾病，一旦患病則需終身治療，藥物治療仍是目前最主要的方法。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對PD認(rèn)識不斷深入，新的PD治療藥物不斷涌現(xiàn)，還有不少新的藥物作用靶點(diǎn)和新的治療方法日益受到重視。

非經(jīng)典途徑藥物被發(fā)掘

由于多巴胺（DA）在帕金森病的發(fā)病過程中是關(guān)鍵點(diǎn)，所以目前已在臨床應(yīng)用的藥物大多是圍繞著多巴胺“做文章”，如多巴胺替代劑、多巴胺釋放劑、多巴胺保留劑，后者包括單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺鄰甲基轉(zhuǎn)移酶(cOMT)抑制劑等。但是除了這些經(jīng)典的與多巴胺途徑有關(guān)的藥物，還有一些其他類的藥物研究也受到了重視。例如，鈉通道抑制劑、腎上腺素受體拮抗劑、中樞煙酸受體激動劑。

沙芬酰胺(safinamide)是一種鈉通道和鈣通道復(fù)合阻斷劑，釋放谷氨酸，又是選擇性MAO-B抑制劑，能選擇性影響放電不正常的神經(jīng)元而不改變正常神經(jīng)元的活動。Ⅱ期臨床研究表明，它與多巴胺受體激動劑聯(lián)用可明顯減輕運(yùn)動癥狀，如震顫、動作困難等，現(xiàn)已在歐洲進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。利魯唑(Riluzolc)是鈉離子通道抑制劑，又是谷氨酸鹽拮抗劑。研究者對MPTP誘導(dǎo)的PD動物，同時注射利魯唑，發(fā)現(xiàn)與空白對照組動物行為無顯著性差別，這說明利魯唑具有一定的DA能神經(jīng)保護(hù)作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)，阻斷突觸前α2-腎上腺素受體能有效減少運(yùn)動障礙，包括左旋多巴引起的運(yùn)動障礙及相關(guān)的行動失調(diào)。Fipamezole是一種新的非選擇性α2-腎上腺素受體拮抗劑，對人所有α2-腎上腺素受體都表現(xiàn)出很強(qiáng)的拮抗作用，人們正在研究將其用于治療PD患者的運(yùn)動障礙和行動失調(diào)。目前該藥已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。

Altinicline是一種選擇性煙酸特定亞型受體激動劑，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。前期研究發(fā)現(xiàn)，Altinicline可以調(diào)節(jié)腦中多巴胺和乙酰膽堿的水平，這兩種遞質(zhì)的平衡對運(yùn)動和認(rèn)知能力可能起關(guān)鍵作用。Altiniclirle和亞治療劑量的左旋多巴或芐絲肼合用能改善環(huán)境神經(jīng)毒素MPTP誘發(fā)帕金森病模型猴的運(yùn)動能力和認(rèn)知能力。這一類藥物還有Amgiogenix和RJR-2403等。

腺苷A2A受體能介導(dǎo)腺苷在人體許多組織中的調(diào)節(jié)作用，這種受體在紋狀體中表達(dá)水平很高。許多證據(jù)表明，腺苷A2A受體拮抗劑能作為新型不依賴多巴胺的改善PD臨床癥狀的藥物。屬于此類的藥物有VR-2006，用于治療PD和性功能障礙，目前處于Ⅱ期臨床階段；另一種藥物Sch-63390，已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。

基因治療逐漸起步

由于帕金森病患者的腦中病變的部位范圍小，易于局部移植治療，因此帕金森病一直是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中進(jìn)行基因治療研究的熱門病種。在美國，以腺相關(guān)病毒為載體、以谷氨酸脫羧酶為靶標(biāo)、以立體定向局部腦注射為移植途徑的基因治療帕金森病患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

帕金森病基因治療面臨的首要問題是靶標(biāo)的選擇。第一類靶標(biāo)為多種參與DA代謝的酶，包括：酪氨酸羥化酶(TH)，TH是DA合成通路上的限速酶，但作為蛋白，它不能直接被細(xì)胞所吸收；GTP環(huán)化水解酶(GTPcHI)，6-四氫蝶呤(BH4)是TH的輔助因子，而GT鄄PcHI是合成BH4過程中的限速酶；左旋芳香氨基酸脫羧酶（AADc)，在DA合成過程中，需由酪氨酸經(jīng)TH催化形成L-DOPA，再經(jīng)AADc對之脫羧而形成神經(jīng)遞質(zhì)DA。

第二類靶標(biāo)是各種神經(jīng)生長因子，主要包括膠質(zhì)源性神經(jīng)生長因子(GDNF)和腦源性神經(jīng)生長因子(BD鄄NF)。由于這些神經(jīng)營養(yǎng)因子具有營養(yǎng)保護(hù)作用，這種策略主要針對是早期帕金森病患者，期望能夠延緩他們病情的進(jìn)展。第三類靶標(biāo)則為基因轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷凋亡的發(fā)生過程，有多重環(huán)節(jié)可干預(yù)。

目前，基因移植途徑包括向黑質(zhì)紋狀體導(dǎo)入治療基因，通過間接體內(nèi)和直接體內(nèi)兩種方法。前者是在體外用攜帶治療基因的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染培養(yǎng)細(xì)胞后再移植于腦內(nèi)，比較熱門的是將目標(biāo)基因轉(zhuǎn)致各種干細(xì)胞后再移植，期望兼顧到基因治療和干細(xì)胞治療；后者是將攜帶治療基因的表達(dá)載體直接注射于腦內(nèi)，以達(dá)到治療PD的目的。

轉(zhuǎn)運(yùn)工具即載體的選擇也是一個重要問題。腺相關(guān)病毒和慢病毒被認(rèn)為有臨床實(shí)用前景。因?yàn)樗鼈儗Σ环至训募?xì)胞(神經(jīng)元屬不分裂的細(xì)胞)也具有很好的轉(zhuǎn)染效率，且表達(dá)時間長。

研究者將谷氨酸脫羧酶(GAD)基因?qū)耄趧游锬Ｐ?大鼠和猴)實(shí)驗(yàn)研究中取得初步成果，于2003年進(jìn)入人類PD患者的I期臨床實(shí)驗(yàn)。這是世界上第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的帕金森病基因治療方案。2007年6月，其I期臨床研究結(jié)果被公布，在實(shí)施基因治療后的3個月，患者的治療側(cè)（研究選擇一側(cè)治療，而另一側(cè)做對比）出現(xiàn)了明顯好轉(zhuǎn)，療效一直持續(xù)12個月。

幾乎與此同時，美國另外兩家公司聯(lián)合宣布，將共同研發(fā)帕金森氏病新型治療藥物CERE-120。CERE-120是由腺相關(guān)病毒（AAV）作為表達(dá)載體，表達(dá)neurturin（NTN）基因，其產(chǎn)物是一種人體蛋白，能夠修復(fù)損傷和瀕臨死亡的多巴胺分泌型神經(jīng)元。

劑型研究注入新活力

2007年5月份，由美國施瓦茨生物科研公司生產(chǎn)的Neupro貼劑(羅替戈汀透皮傳遞系統(tǒng))獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療早期帕金森癥癥狀。該藥在此之前未在美國獲得批準(zhǔn)，而Neupro是第一個批準(zhǔn)用于治療帕金森癥癥狀的透皮貼劑。

羅替戈汀是一種多巴胺受體激動劑類藥物，Neupro貼劑采用硅酮作為基質(zhì),使藥物透過皮膚(透皮)連續(xù)地傳遞輸送，該貼劑每24小時替換一次。多巴胺受體激動劑通過激活體內(nèi)的多巴胺受體,模擬多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的作用。這似乎提示，有關(guān)帕金森治療藥物的劑型研究也一直沒有停止腳步。

有關(guān)卡比多巴-左旋多巴快速釋放結(jié)合控釋制劑的研究就是其中比較受關(guān)注的一項(xiàng)?？ū榷喟?左旋多巴常見的劑型包括控釋片和速溶片兩種，但是均有不足之處?？蒯屍梢栽诤荛L一段時期內(nèi)連續(xù)釋放藥物，維持血漿內(nèi)的左旋多巴濃度，但是控釋劑型的吸收是持續(xù)、緩慢的，由于不斷地釋放藥物，許多帕金森病患者在癥狀發(fā)作時已經(jīng)沒有足夠的劑量來維持體內(nèi)的左旋多巴濃度，一旦之前的藥物作用消失，這類患者通常不愿意或不能等待延長期內(nèi)所需時間再次使用緩釋劑型來維持適當(dāng)?shù)难獫{左旋多巴濃度。而速溶劑型雖然可以快速進(jìn)入體內(nèi)并起效，但是需要頻繁給藥并導(dǎo)致血漿內(nèi)的左旋多巴濃度頻繁波動。目前一種名為IPX054的新劑型正在研究過程中。

IPX054的快速釋放部分由一定比率的卡比多巴組成，類似于脫羧酶抑制劑，與左旋多巴的比率大約為1∶1～1∶10，快速釋放部分在試管內(nèi)15分鐘釋放10％～99％，1小時內(nèi)可釋放60%～99%，甚至達(dá)75％～99％?？蒯尣糠值目ū榷喟团c左旋多巴的組成比率大約為1∶1～1∶10，控釋部分在試管內(nèi)1小時后釋放10％～60％，2小時內(nèi)可釋放25％～80％，4小時后可釋放30％～85％，6小時后可釋放40％～99％?？焖籴尫排c控釋部分分別釋放出左旋多巴的比率大約為1∶1～1∶6。在此新劑型組方中，卡比多巴與左旋多巴的總比例大約為1∶4～1∶10。

研究者還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，患者無論是進(jìn)食后或空腹?fàn)顟B(tài)下，左旋多巴的吸收與血漿峰值濃度即左旋多巴的立即釋放部分和緩釋部分都不會受到明顯影響。

為了更確切地掌握其在人體的藥代動力學(xué)特征，2005年10月～2006年1月，針對IPX054進(jìn)行了3個Ⅱ期臨床研究。另外，美國密歇根州帕金森病研究所從2006年1月開始進(jìn)行一項(xiàng)IPx054與卡比多巴-左旋多巴速溶片、卡比多巴-左旋多巴控釋片在帕金森患者體內(nèi)的對比研究。目前雖然仍沒有試驗(yàn)的進(jìn)一步信息，但是這一發(fā)明無疑為卡比多巴-左旋多巴的使用注入新的活力，也為治療帕金森病藥物的新劑型開發(fā)帶來一些啟發(fā)。

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帕金森病的相關(guān)知識

帕金森病最早因?yàn)橛鴥?nèi)科醫(yī)生詹姆·帕金森的描述而被稱為“震顫麻痹”。后來，人們發(fā)現(xiàn)該病除了震顫外，尚有肌肉僵直、寫字越寫越小等其他癥狀，但是四肢肌肉的力量并沒有受損，認(rèn)為稱“麻痹”并不合適，所以將其命名為“帕金森病”。

帕金森病的病變部位在人腦的一個叫中腦的部位。該處有一群神經(jīng)細(xì)胞，叫做黑質(zhì)神經(jīng)元，它們合成一種叫做“多巴胺”的神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)纖維投射到大腦的其他一些區(qū)域，如紋狀體，對大腦的運(yùn)動功能進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)這些黑質(zhì)神經(jīng)元變性死亡至80%以上時，大腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺便減少到不能維持調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，便出現(xiàn)帕金森病的癥狀。正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森患者中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。

帕金森病的病因迄今為止仍不清楚。目前的研究傾向于該病與年齡老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素有關(guān)，任何單一的因素均不能完滿的解釋PD的病因。多數(shù)研究者傾向于帕金森病的病因是上述各因素共同作用的結(jié)果，即中年以后，對環(huán)境毒素易感的個體，在接觸到毒素后，因其解毒功能障礙，出現(xiàn)亞臨床的黑質(zhì)損害，隨著年齡的增長而加重，多巴胺能神經(jīng)元漸進(jìn)性不斷死亡變性，最終失代償出現(xiàn)帕金森病的臨床癥狀。

帕金林森氏病

分類:醫(yī)療/疾病
解析:

一、什么是帕金森??？

帕金森病是發(fā)生在中年以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病變在大腦的黑質(zhì)和

紋狀體。目前發(fā)病原因仍不明確。病理生理改變?yōu)槟X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，這種

神經(jīng)元變性后導(dǎo)致腦部多巴胺缺乏，引起一系列病理生理改變，其中丘腦底核和蒼白

球內(nèi)側(cè)部過度興奮是帕金森病的重要特征。

二、帕金森病有哪些臨床表現(xiàn)？

1、震顫：肢體和頭面部不自主抖動，這種抖動在精神緊張時和安靜時尤為明顯，

病情嚴(yán)重時抖動呈持續(xù)性，只有在睡眠后消失。

2、肌肉僵直，肌張力增高：表現(xiàn)手指伸直，掌指關(guān)節(jié)屈曲，拇指內(nèi)收，腕關(guān)節(jié)伸

直，頭前傾，軀干俯曲，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)屈曲等特殊姿勢。

3、運(yùn)動障礙：運(yùn)動減少，動作緩慢，寫字越寫越小，精細(xì)動作不能完成，開步困

難，慌張步態(tài)、走路前沖，呈碎步，面部缺乏表情。

4、其它癥狀：多汗，便秘，油脂臉，直立性低血壓，精神抑郁癥狀等，部分病人

合并有智能減退。

三、帕金森病的臨床分型

根據(jù)帕金森病臨床表現(xiàn)主要分為以下三型：

1、混合型，同時有震顫和肌僵直表現(xiàn)，即震顫－僵直型或僵直－震顫型，占大多

數(shù)。

2、震顫型。

3、僵直型。

四、如何判斷帕金森病病情？

帕金森病病情可根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，Ⅰ級最輕，Ⅴ級最重。

Ⅰ級：一側(cè)癥狀，輕度功能障礙。

Ⅱ級：兩側(cè)肢體和軀干癥狀，姿勢反應(yīng)正常。

Ⅲ級：輕度姿勢反應(yīng)障礙，生活自理，勞動力喪失。

Ⅳ級：明顯姿勢反應(yīng)障礙，生活和勞動能力喪失，可站立，稍可步行。

Ⅴ級：幫助起床，限于輪椅生活。

五、如何診斷帕金森?。?br>
帕金森病病人腦CT和磁共振掃描表現(xiàn)正?；蛴心X萎縮表現(xiàn)，無特異性改變，其臨

床診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)。但最近發(fā)現(xiàn)SPECT和PET在該病早期檢查可發(fā)現(xiàn)特異性改變，從而為

早期診斷提供客觀影像學(xué)資料。目前該項(xiàng)檢查已在我院成功開展。

六、帕金森病藥物治療

藥物治療是帕金森病最基本的治療手段。藥物治療機(jī)制是糾正帕金森病生化代謝

改變，即多巴胺能功能低下，乙酰膽堿能功能相對亢進(jìn)。主要有以下幾類藥物：

1、抗膽堿能藥物：安坦。有青光眼者禁用。

2、多巴胺替代療法：左旋多巴

3、腦外多巴脫羧酶抑制劑：芐絲肼和卡比多巴。美多巴和息寧是目前最常用的合

劑，前者為左旋多巴與芐絲肼合劑，起效快，效果強(qiáng)，持續(xù)時間短；息寧為左旋多巴

與卡比多巴合劑，效果較美多巴弱，但作用時間長。

4、多巴胺能受體激動劑：溴隱亭，協(xié)良行，泰舒達(dá)

5、單胺氧化酶抑制劑：丙炔苯丙胺。

七、帕金森病的外科治療概況

早在上世紀(jì)三、四十年代神經(jīng)外科醫(yī)生就通過切除腦運(yùn)動區(qū)皮層、大腦腳、脊髓

運(yùn)動傳導(dǎo)路等方法治療帕金森病，但這些方法是用病人的肢體癱瘓換來震顫控制。在

發(fā)現(xiàn)帕金森病發(fā)病機(jī)制后，1947年Cooper等開展了立體定向蒼白球毀損術(shù)。1954年

Hassler等開展丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)。1960年Svennil等就報道了蒼白球腹后部毀損

術(shù)，即把以前的蒼白球毀損術(shù)靶點(diǎn)往后方和腹側(cè)移，但遺憾的是此篇報道并未引起重

視。1968年發(fā)明了左旋多巴并應(yīng)用于臨床治療帕金森病，取得明顯效果，當(dāng)時甚至認(rèn)

為已找到帕金森病的根治方法，外科手術(shù)很少被采用。但70年代后期人們發(fā)現(xiàn)多巴胺

治療有明顯時效性，即隨著病程延長，療效越來越低，并且存在嚴(yán)重副作用，如表現(xiàn)

舞蹈樣動作的異動癥，“開－關(guān)”現(xiàn)象等，手術(shù)治療開始“復(fù)興”。1982年首例自體

腎上腺腦內(nèi)移植成功，標(biāo)志臨床移植治療帕金森病的開始，但目前移植治療長期效果

仍然不理想。1992年Laitinen等報道了蒼白球腹后部毀損術(shù)（PVP）能顯著改善PD病人

所有癥狀。由于該文章的發(fā)表和微電極記錄技術(shù)的推廣應(yīng)用，在國內(nèi)外又掀起了帕金

森病毀損術(shù)治療熱潮，我國西安、北京、上海、廣州等大城市在較短的時間內(nèi)進(jìn)行了

數(shù)以百計(jì)的手術(shù)，在再次證實(shí)毀損術(shù)療效的同時，也發(fā)現(xiàn)了毀損術(shù)固有的弊端，因此

熱潮僅持續(xù)7年，目前已被腦起搏器（醫(yī)學(xué)上叫“腦深部 *** 術(shù)，即deep brain

stimulation，縮寫為DBS)所取代。

八、帕金森病的三種外科治療方法簡介

目前外科治療有三種方法，即毀損術(shù)、腦細(xì)胞移植術(shù)和腦起搏器治療。

1、腦細(xì)胞移植和基因治療

帕金森病腦細(xì)胞移植術(shù)和基因治療已在動物實(shí)驗(yàn)上取得很大成功，但最近臨床研

究顯示，胚胎腦移植只能輕微改善60歲以下病人的癥狀，并且50％的病人在手術(shù)后出

現(xiàn)不隨意運(yùn)動的副作用，因此，目前此手術(shù)還不宜普遍采用?；蛑委熯€停留在實(shí)驗(yàn)

室階段。

2、毀損術(shù)

毀損術(shù)（如采用微電極記錄技術(shù)對靶點(diǎn)進(jìn)行定位，也通常俗稱為“細(xì)胞刀”）是

用電燒灼法破壞腦內(nèi)功能異常興奮核團(tuán)，主要是蒼白球和丘腦腹外側(cè)核。毀損術(shù)效果

已被公認(rèn)，但毀損術(shù)是一種破壞性手術(shù)，部分病人遠(yuǎn)期效果不盡人意，并且約4％病人

出現(xiàn)腦出血、靶點(diǎn)偏差等并發(fā)癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)偏癱、昏迷，甚至危及生命。毀損術(shù)一

般只能進(jìn)行一側(cè)，也就是控制一側(cè)肢體癥狀。但是臨床上90％的帕金森病病人存在雙

側(cè)肢體癥狀和頭面部癥狀。對這些病人只有進(jìn)行雙側(cè)手術(shù)才能達(dá)到理想治療效果。毀

損術(shù)不易雙側(cè)大腦同時手術(shù)，分期雙側(cè)手術(shù)并發(fā)癥也較高，達(dá)30％，術(shù)后大多數(shù)病人

出現(xiàn)講話聲音降低、吞咽緩慢、流口水、乏力等癥狀，目前國外已很少施行這種手

術(shù)。因此毀損術(shù)存在明顯不足之處，雙側(cè)毀損術(shù)更不易提倡。

3、腦起搏器治療

腦起搏器治療僅把 *** 電極植入大腦特定部位，通過慢性電 *** 來達(dá)到治療效果，是

一種可逆性的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，不破壞腦組織，不影響今后其他新的方法治療，因而更

體現(xiàn)當(dāng)今微創(chuàng)外科治療原則。腦起搏器治療效果比毀損術(shù)好，還可能有保護(hù)腦黑

質(zhì)組織，起到對因治療作用，延緩帕金森病本身病情進(jìn)展。 *** 參數(shù)可通過體外電腦

程控，隨時調(diào)節(jié) *** 強(qiáng)度和頻率，找到最佳 *** 觸點(diǎn)，具有療效更好，更持久等優(yōu)

點(diǎn)，國外已有8年的長期隨訪結(jié)果。對雙側(cè)癥狀的帕金森病病人可同時雙側(cè)植入 *** 電

極，一次手術(shù)解決所有癥狀。治療手術(shù)較為安全，并發(fā)癥和副作用一般都是可逆的，

手術(shù)死亡率在千分之一以下。我們在120多例帕金森病腦起搏器手術(shù)中無發(fā)生任何永

久性并發(fā)癥和副作用。腦起搏器治療已逐步替代毀損術(shù)，是目前最理想的外科治療方

法，被認(rèn)為是帕金森病治療的第二個里程碑（第一個里程碑為1968年發(fā)明的左旋多

巴）。腦起搏器治療的不足之處是費(fèi)用較高，脈沖發(fā)生器電池一般只能用5～8年，到

時需要更換胸部脈沖發(fā)生器。

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