儲庫型制劑婦科應(yīng)用研究進展

儲庫型制劑婦科應(yīng)用研究進展

所謂儲庫（Depot）型制劑，一般指通過非腸道途徑給藥的埋植或可注射的緩控釋制劑，是藥物給藥系統(tǒng)（DDS）中的一種。該類制劑的應(yīng)用發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：采用藥物和疏水性介質(zhì)組成油性溶液或混懸的注射劑、采用藥物裝在惰性材料微管內(nèi)或是與其在熔融狀態(tài)下制成骨架微管埋植于體內(nèi)、可生物降解的微粒（微球/微囊）注射劑。目前在婦科領(lǐng)域中，儲庫型制劑作為合成激素類計劃生育藥物和抗腫瘤藥物制劑的優(yōu)點已受到臨床醫(yī)師的高度評價，將儲庫型制劑應(yīng)用于婦科領(lǐng)域的制劑學研究也取得了積極的進展。

油性溶液或混懸型緩釋注射劑

將藥物與油制成油性溶液或混懸型注射劑是最早的儲庫型制劑類型，直至今日，這一類型的制劑仍在婦科臨床被廣泛應(yīng)用，目前常用的庚酸炔諾、己酸羥孕酮等就屬于此類。

這類制劑的突出優(yōu)點是，油性溶液/混懸劑肌注后會在局部形成“儲庫”即Depot，溶解或混懸的藥物分子隨后從油性制劑中分配進入體內(nèi)水性間隙，再逐漸進入血循環(huán)，發(fā)揮其療效。長效油性注射劑具有用藥次數(shù)少、藥物濃度可持續(xù)有效的優(yōu)點，減少總劑量而不影響其療效，所以從藥物經(jīng)濟學角度考慮是一種實用的劑型。

但近年來的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，該類制劑在應(yīng)用中仍存在一些需要解決的問題。一方面，由于采用疏水介質(zhì)，長效油性注射劑的注射部位可出現(xiàn)局部疼痛和刺激，為減少組織損傷和局部硬塊的產(chǎn)生，肌注量一般不超過2毫升，而且每次注射要變換進針位置。另一個問題是油性注射劑長期使用后過慢的油清除率可能導致局部囊腫，油滴易位后產(chǎn)生肺微栓塞和局部淋巴結(jié)病，此外也有引起過敏反應(yīng)的報道。

植入型制劑

植入型制劑（也稱埋植劑）是另一種類型的儲庫型制劑，給藥一般要采用手術(shù)植入和手術(shù)取出。近來在臨床廣泛應(yīng)用的埋植劑主要有兩種類型。

一種是管型埋植劑。研究較多的管型埋植劑的生物活性物質(zhì)主要為孕激素，其功能多用于避孕，如氯地孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、三烯高諾酮、18-甲基炔諾酮（LNG）、地索高諾酮、孕二烯酮等。目前臨床應(yīng)用十分廣泛的LNG植入劑左炔諾孕酮（Levonorgestrel）是世界上公認的長效埋植避孕藥，至今世界上已有60多個國家批準使用該藥。

作為國家“九五”科技攻關(guān)項目，我國也自行研制成功含孕二烯酮的單根型皮下埋植劑，使用期限為5年，具有藥物活性強、埋植根數(shù)少、避孕效率高、不易破損、易于取出等優(yōu)點。而且由于該藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的雌激素樣活性的獨特之處，使點滴出血等月經(jīng)副反應(yīng)大為減少，更易于為廣大育齡婦女所接受。

臨床研究表明，埋植劑除能明顯延長制劑在體內(nèi)釋藥時間外，還能增強藥物的生物活性，改善藥物生物利用度。如醋酸甲地孕酮制成硅橡膠管，在皮下控釋給藥，其延緩著床、抑制生育作用和抗排卵作用是常規(guī)混懸注射劑的7～13倍。但目前常用的埋植劑也具有植入根數(shù)太多的缺點，所以開發(fā)單位往往采用提高載藥量以減少植入根數(shù)。

另一種是骨架型埋植劑，即將藥物和硅橡膠混合均勻，加入少量催化劑（辛酸亞錫）混勻后，放入模具內(nèi)于高溫中放置過夜，讓其硫化，制成棒狀或小丸型植入劑。

目前多采用生物降解聚合物，特別是聚酯類化學合成聚合物，如聚乳酸、聚羥基乙酸或兩者的共聚物丙交脂-乙交酯共聚物（PLGA）作為可生物降解埋植劑的骨架材料。阿斯利康公司研制成功的戈舍瑞林（Goserelin，諾雷德）可注射埋植劑，系將多肽類藥物戈舍瑞林與PLGA在熔融狀態(tài)下混勻后經(jīng)一多孔裝置擠出，擠出物直徑1毫米，經(jīng)切割成一定長度的條狀物（劑量3.6毫克），滅菌后直接密注射器內(nèi)待用。該制劑可經(jīng)針頭直接注射于皮下或肌肉，基質(zhì)在體內(nèi)可逐步降解，這種新型埋植劑徹底改變了埋植劑必須經(jīng)過手術(shù)途徑植入或取出的問題。

生物降解微球注射劑

近十多年來用于婦科疾病治療最成功的長效注射劑是促性腺激素釋放激素（LHRH）類似物微球注射劑。LHRH是10個氨基酸組成的小分子多肽。它由人體或動物的下丘腦分泌后迅速由垂體門脈轉(zhuǎn)運至垂體，調(diào)節(jié)促性腺激素（GTH），控制性激素的合成和分泌，后者再調(diào)節(jié)性器官的生長發(fā)育。當外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率（每90分鐘/次）短期、小劑量補充時，對垂體性腺系統(tǒng)起促進作用，臨床用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量補充時，可抑制垂體分泌黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），導致性分泌能力下降、性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如乳腺癌、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等。

目前，可注射多肽蛋白類藥物微球已成為國內(nèi)學者研究的熱門項目。如上海醫(yī)藥工業(yè)研究院在承擔國家“九五”攻關(guān)項目期間率先研發(fā)了可緩釋一個月的丙氨瑞林生物降解微球注射劑，并經(jīng)動物試驗證明其有可靠的緩釋效果；隨后，又采用國內(nèi)自主開發(fā)的PLGA成功開發(fā)了亮丙瑞林-PLGA微球注射劑。該品種目前正在積極作產(chǎn)業(yè)化前的準備工作。

此外，近年來有不少利用生物降解聚合物制成可注射的原位凝膠注射劑的報道。這也是一種很值得注意的動態(tài)。

可生物降解微球注射劑明顯提高了患者用藥的依從性，微球可通過普通注射器注射給藥，其緩釋作用可根據(jù)臨床需要達數(shù)周、數(shù)月之久；而且微球在注射局部不會像埋植劑一樣產(chǎn)生明顯的刺激性，骨架材料可緩慢溶蝕吸收，所以也避免了埋植劑必須采用手術(shù)途徑植入或移除的缺點。因而該制劑有其他長效制劑無法比擬的優(yōu)勢。

國內(nèi)外緩釋控釋制劑的研究進展

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藥物制劑新技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用

大量關(guān)于藥物制劑的新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)為中藥現(xiàn)代化提供了有效的技術(shù)手段,為實現(xiàn)中藥的“三小”(劑量小、毒性小和不良反應(yīng)小)“三效”(速效、高效、長效)和“五方便”(生產(chǎn)、運輸、貯存、攜帶和服用方便)提供了可以借鑒的思路。筆者對近年來研究較多的分子包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、固體分散技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒( SLN)技術(shù)、聚合物納米粒技術(shù)、微乳技術(shù)等藥物制劑新技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用作一綜述。

1　分子包合技術(shù)　
分子包合技術(shù)主要指的是環(huán)糊精包合技術(shù)。環(huán)糊精( cyclodextrin , CD)的結(jié)構(gòu)為內(nèi)徑016～110 nm環(huán)狀中空的內(nèi)疏水外親水的圓筒狀分子。形狀和大小適合的親脂性分子或基團能進入空腔,通過弱相互作用力形成超分子包合物。這種超分子包合物一方面可改善藥物的多種理化性質(zhì)和提高藥物的生物活性,如增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性、提高靶向性、促進透膜吸收、減少不良反應(yīng)和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面環(huán)糊精分子使藥物處于納米級的分散狀態(tài),擴大了藥物的吸收面積,并且具有緩釋的效果。
許多從中藥材中提取的有效成分和有效部位為疏水性物質(zhì),環(huán)糊精分子的內(nèi)疏水外親水結(jié)構(gòu)可顯著地增加這些物質(zhì)的溶解度。齊墩果酸的β-環(huán)糊精包合物可使溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍。揮發(fā)油是中藥中常用的一類化合物,但由于其高揮發(fā)性使其應(yīng)用受到限制,利用環(huán)糊精分子的包合功能可有效地克服該缺點。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之一,但其揮發(fā)性強,對光敏感,對光和熱不穩(wěn)定,且油狀液不易制粒。采用β-環(huán)糊精包合后,在加速試驗的條件下其穩(wěn)定性明顯提高。環(huán)糊精不僅可以單獨用于制備納米載藥系統(tǒng),也可與其他載藥系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用,以達到進一步提高療效,降低毒性的目的。環(huán)糊精在聚合物納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也可得到類似的結(jié)果?？梢灶A(yù)期,這些技術(shù)在中藥疏水性有效成分或有效部位的應(yīng)用同樣會取得良好的效果。

2　脂質(zhì)體技術(shù)　
脂質(zhì)體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史,技術(shù)已相對成熟。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性,增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性,降低藥物的毒性,提高藥物治療指數(shù)的作用。與其他載藥系統(tǒng)相比,脂質(zhì)體所具有的結(jié)構(gòu)可修飾性使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如靶敏感脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體成為可能。脂質(zhì)體的粒徑一般在幾十納米到幾十微米之間, 納米尺度的脂質(zhì)體具有很高的穩(wěn)定性。
20～50 nm的單層脂質(zhì)體進入人體后,能增加藥物在靶區(qū)的聚集,并能延長其在血液中的半衰期。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等。
脂質(zhì)體用于中藥制劑中的研究有一些報道。張中冕等制備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究,結(jié)果表明,脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉(zhuǎn)移性肝癌結(jié)節(jié)的數(shù)目( P < 0.01) 。采用適當?shù)闹|(zhì)材料還可以制備成靶向性強的脂質(zhì)體。例如用含有pH敏感基團的脂質(zhì)如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制備的pH敏感脂質(zhì)體不僅可增加脂質(zhì)體的靶向性還可使其具有長循環(huán)特征。用聚乙二醇( PEG)修飾可制成溫度敏感脂質(zhì)體、通過單抗與脂質(zhì)體連接可制成免疫脂質(zhì)體。并可聯(lián)合應(yīng)用制成具有雙重功能的脂質(zhì)體如pH敏感的免疫脂質(zhì)體等。這些研究為中藥脂質(zhì)體的研究提供了廣闊的思路。藥質(zhì)體作為特殊的脂質(zhì)類物質(zhì),藥物通過共價鍵與脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)前藥,再按上述制備方法得到SLN。在藥質(zhì)體中藥物與脂質(zhì)形成的復(fù)合物既是活性成分又是載體,因而具有良好的生物相容性,可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。通過制備中藥藥質(zhì)體的方法可促進某些中藥的吸收,從而提高其生物利用度。

3　固體分散技術(shù)　
固體分散技術(shù)是指運用固體分散技術(shù)將藥物高度分散于惰性的載體中,形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子聚集體、微晶或無定形形式存在。固體分散技術(shù)可顯著地增加難溶性藥物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶雙重抑制藥,但其水溶性非常差, Kushida等將其制備成羥丙基甲基纖維素(HPMC)的固體分散體,其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物。近年來,隨著技術(shù)的進步,具有各種功能的輔料被用于固體分散技術(shù)中,使其應(yīng)用領(lǐng)域大大地拓展。單純應(yīng)用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善難溶性藥物的溶出。加入難溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纖維素等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征,同時水溶性的藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型,擴大了固體分散技術(shù)的應(yīng)用對象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸樹酯、HPMC等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法和溶劑熔融法,近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備,如超臨界流體技術(shù)等。固體分散體為中間劑型,制備成固體分散體的藥物可根據(jù)需要進一步制成片劑、膠囊、滴丸等制劑。
固體分散技術(shù)在中藥的研究有著較廣泛的應(yīng)用,一般用于制備固體分散體的原料為中藥的有效成分和有效部位。水飛薊賓( silibinin) 是菊科植物水飛薊(S ilybum m arianum Gaertn.)果實中的一種黃酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性,但由于它難溶于水,口服生物利用度低。鄧　莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等為載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。固體分散體由于制備工藝相對簡單,效果明顯已引起國內(nèi)中藥生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注,并在臨床上有廣泛的應(yīng)用。

4　微乳技術(shù)　
微乳由油、水、表面活性劑和助表面活性劑4部分組成,是一種粒徑在10～100 nm之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性熱力學穩(wěn)定膠體分散系統(tǒng)。體系中表面活性劑的量一般> 10%。微乳液中同時存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非極性的疏水性藥物,又能溶解極性的親水性藥物。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同,分別能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)兩種微乳液形式。因此,微乳作為納米給藥系統(tǒng),可以增加難溶性藥物的溶解度,提高水溶性藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度,同時使藥物具有緩釋功能,降低藥物的毒性。如Brime等制備了兩性霉素B 的微乳,其半數(shù)致死量較同等劑量的常規(guī)制劑提高1倍多。
微乳的制備理論上不需要外力做功,即使在實際制備中也只需施加適當?shù)耐饬纯?從而避免了高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件,可有效地防止不耐高溫的藥物等的降解,并適合于工業(yè)化的制備。微乳具有較高的擴散性和皮膚滲透性,使其在透皮吸收制劑的研究方面受到極大關(guān)注。微乳技術(shù)在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應(yīng)用前景,吳永良等將含有紅花、川芎、乳香、沒藥、當歸 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=當歸_search11() value="當歸">當歸、樟腦、冰片等成分的油搽劑制備了用于外用的穩(wěn)定的微乳劑型。注射用的中藥乳劑如欖香烯乳注射液、薏以仁注射用乳劑等已有研究和應(yīng)用報道,但注射用中藥微乳筆者尚未見報道,根據(jù)微乳的特點,制備注射用的中藥微乳應(yīng)是可行的。

5　SLN技術(shù)　
SLN是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在50～1 000 nm的納米及亞微米載藥系統(tǒng)。SLN常溫下為固態(tài),非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆、卵磷脂等可用來穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)?？刹捎靡殉墒斓母邏喝閯蚍ㄟM行制備,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。另外,這種方法不使用有機溶劑,可以避免因有機溶劑殘留而導致的潛在毒性。同時, SLN還具有藥物控釋和靶向特性,較高的載藥量,改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點。用于SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、癸酸及其三酰、二酰、單酰甘油酯;表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、膽酸類、丁醇等。SLN的制備方法有超聲或高剪切乳勻法、高壓乳勻法、溶劑乳化蒸發(fā)法、微乳法等。陳大兵等以硬脂酸為載體材料制備了長循環(huán)的紫杉醇Brij固態(tài)脂質(zhì)納米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固態(tài)脂質(zhì)納米粒( F68-SLN) ,延長了紫杉醇于體內(nèi)的滯留時間。

6　聚合物納米粒技術(shù)　
聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑在1～1 000 nm的載體系統(tǒng)。聚合物由于結(jié)構(gòu)的可修飾性,在納米給藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米?？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布,具有控釋和靶向特性,增加藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度。納米粒在進入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)所吞噬,這為治療RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面,對于非RES系統(tǒng)的靶向給藥,可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導向技術(shù)等方法,減少RES系統(tǒng)對納米粒的吞噬,延長體內(nèi)的循環(huán)時間。
作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己內(nèi)酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝膠和殼聚糖等。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類,包括溶劑乳蒸發(fā)法、超臨界流體法、界面聚合法、鹽析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制備的喜樹堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入,可顯著地延長神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時間。聚合物粒子經(jīng)過適當?shù)男揎?還可制成能根據(jù)人體晝夜節(jié)律的變化而發(fā)揮作用的脈沖給藥系統(tǒng)和自調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng),如pH反應(yīng)性及糖反應(yīng)性的給藥系統(tǒng)。也可修飾成受外界條件調(diào)節(jié)控制的給藥系統(tǒng)如磁控制、熱控制、超聲控制給藥系統(tǒng)等。

7　結(jié)束語　
綜上所述,利用藥物制劑新技術(shù),開發(fā)中藥的新制劑,可望解決中藥劑型存在的生物利用度低、毒性等問題,目前所研究的藥物制劑新技術(shù)對現(xiàn)代中藥的研究在一定程度上具有可移植性。同時,由于這些技術(shù)中諸如脂質(zhì)體技術(shù)、分子包合技術(shù)、固體分散技術(shù)及微乳技術(shù)和SLN中所采用的高壓乳勻技術(shù)等已較為成熟,將這些技術(shù)應(yīng)用于中藥納米新劑型的開發(fā),技術(shù)上是可行的。

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