改造結(jié)構(gòu)降低耐藥——惡唑烷酮類抗菌藥研究進展概述

改造結(jié)構(gòu)降低耐藥——惡唑烷酮類抗菌藥研究進展概述

近年來，各類抗生素和抗菌藥的耐藥菌發(fā)展迅速，已嚴重威脅著感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、多重耐藥性結(jié)核桿菌，尤其是耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)，給臨床治療造成了困難。因此，探索新的抗耐藥性的革蘭氏陽性菌的藥物已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界的研究熱點?？趷哼蛲橥惪咕幨抢^磺胺類和氟喹諾酮類后的一類新型化學(xué)全合成抗菌藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用。

1978年，美國杜邦公司報道了S-6123對細菌和真菌有活性后，又發(fā)現(xiàn)DUP105和DUP721對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌有活性。1995年，美國Pharmacia＆Upjohn公司以DUP721為先導(dǎo)化合物合成了依哌唑胺(Eperzolid)與利奈唑酮(linezolid)，兩者對革蘭氏陽性菌具有和萬古霉素相似的抗菌活性。

利奈唑酮2000年4月在美國上市，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。該藥對骨骼、肺部、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動學(xué)特征良好，也可用于外科感染性疾病的治療。臨床前研究時，曾認為不太可能發(fā)生利奈唑酮耐藥。然而上市不到兩年，已有報道分離出耐利奈唑酮的葡萄球菌。而后臨床上又發(fā)現(xiàn)數(shù)株耐藥腸球菌。體外試驗提示，本類藥物耐藥突變株有可能通過改變核糖體的結(jié)合位點而產(chǎn)生耐藥性。因此人們對口惡唑烷酮類化合物進行了大量結(jié)構(gòu)修飾或改造，期待獲得更具應(yīng)用前景的抗菌藥物。

以口惡唑烷酮類結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的改造

長期以來，研究的熱點主要集中在C-5位側(cè)鏈和芳基-4’位的修飾。在文獻有關(guān)藥物構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，國內(nèi)研究人員郝金恒等保留了口惡唑烷酮母環(huán)，對環(huán)上3-位和5-位取代基進行了改造，在3-位引入了3-氟-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基，在5-位亞甲基上引入含硫取代基團及酰胺基團，合成了10個目標化合物，以期通過取代基的變化發(fā)現(xiàn)具有潛在抗菌活性的新化合物，并進一步探索構(gòu)效關(guān)系。體外試驗結(jié)果顯示：化合物Ⅱa的體外抗菌活性與利奈唑酮相當(dāng)，化合物Ⅱb-d均表現(xiàn)出一定的抗菌活性。

利奈唑酮及類似物的結(jié)構(gòu)特點是口惡唑烷酮5-位連接乙酰胺甲基，3-位取代苯的4’-位帶有飽和的環(huán)狀脂肪胺基(如嗎啉基)，該基團通過N原子與苯環(huán)相連。但杜邦公司早期研究表明，N原子與苯環(huán)4’位相連可能不是保持抗菌活性的必要因素。國內(nèi)研究人員李榮坡等在N原子與苯環(huán)4'-位之間插入亞甲基，設(shè)計并合成了51個未見報道的新型口惡唑烷酮衍生物：(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(4-取代胺甲基)苯基]-2-口惡唑烷酮(IXa1-IXa22)和(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(取代胺甲基)苯基]-2-口惡唑烷酮(Ixbl-IXb29)。體外抗菌實驗結(jié)果表明，它們對革蘭氏陽性菌有一定的活性，但插入亞甲基不能提高化合物的抗菌活性。

縮氨基(硫)脲類化合物是一類具有廣泛生物活性的物質(zhì)，具有抗細菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒等生物活性。天津藥物研究院劉登科等研究人員在口惡唑烷酮環(huán)5-位亞甲基上引入縮氨基脲和縮氨基硫脲基團，苯環(huán)4-位上是嗎啉、哌啶和哌嗪等，設(shè)計合成了14個目標化合物。通過體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)，該類化合物對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等有抑制作用，對大腸桿菌、綠膿桿菌等未見抑制作用，提示本類結(jié)構(gòu)的化合物具有抗革蘭氏陽性菌的作用。

用各種環(huán)等同體替換口惡唑烷酮環(huán)

早期的構(gòu)效關(guān)系研究曾認為，口惡唑烷酮環(huán)是該類化合物的活性中心，是保持抗菌活性的必需基團。近幾年，隨著研究的深入，科學(xué)家們運用生物電子等排原理進行藥物先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化，用各種環(huán)等同體替換口惡唑烷酮環(huán)，為進一步尋找新型抗菌藥物提供先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

國外研究人員用異口惡唑環(huán)替換口惡唑烷酮環(huán)，苯環(huán)4’-位連接有各種雜環(huán)和取代雜環(huán)，5-位側(cè)鏈亞甲基氨基上連接有五元氮氧或五元氮硫雜環(huán)，共合成了35個新化合物。它們對金黃色葡萄球菌和鏈球菌都有較好抑制作用，最小抑菌濃度（MIC）均≤4微克/毫升，對卡他莫拉菌基本無效。

還有研究人員設(shè)計并合成了一系列苯基異口惡唑啉衍生物，這些化合物均表現(xiàn)出了與其相應(yīng)的口惡唑烷酮類似物相當(dāng)?shù)目咕钚?，能有效對抗多種人類和獸類病原體。包括革蘭氏陽性需氧菌，如多重耐藥葡萄球菌和鏈球菌；也包括厭氧菌，如類桿菌和梭狀芽孢桿菌等；還包括耐酸菌，如結(jié)核分桿菌和鳥分支桿菌等。其中哌嗪取代的衍生物顯示出了特別令人期待的體外抗菌活性，并且其體內(nèi)活性與利奈唑酮相當(dāng)，對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌的MIC分別是2微克/毫升和8微克/毫升。

此外，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)5-位取代基中羰基換為硫代羰基時，抑菌活性基本不變，甚至有可能更好。其代表化合物對金黃色葡萄球菌、鏈球菌的MIC值均

研究表明，包含1,2,3-三唑及苯并三唑結(jié)構(gòu)的化合物，具有廣泛的生物活性。DrReddy'sLaboratories公司用1,2,3-三唑替換了口惡唑烷酮環(huán)，合成的三唑類衍生物同樣獲得了成功。它的代表性化合物對金黃色葡萄球菌的MIC值是0.5微克/毫升，小鼠保護模型的半數(shù)有效量（ED50）是3.2毫克/千克。不同于以往的是，這是一類非手性碳帶有側(cè)鏈的化合物。

阿斯特拉捷利康公司研發(fā)的二聚口惡唑烷酮結(jié)構(gòu)，經(jīng)體外試驗證明具有廣譜抗菌活性，包括抑制一些革蘭氏陰性需氧菌，被稱為“有潛力的生物藥效基團”。其意義在于兩個替代的口惡唑烷酮類藥效基團可能同時或獨自在1或2個結(jié)合位點結(jié)合。對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升。

復(fù)合體藥物

將兩個或三個不同作用機制和抗菌譜的化合物結(jié)合在一起，形成一個復(fù)合分子，也是對口惡唑烷酮類藥物進行結(jié)構(gòu)改造的一條途徑，且它們的構(gòu)效關(guān)系能夠互相支持，發(fā)揮協(xié)同作用。目前已有此類化合物較成功的報道。Vicuron制藥公司和Pharmacia&Upjohn公司共同合作開發(fā)了以依哌唑胺和環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的化合物，兩者的活性部位通過哌嗪或吡咯烷基結(jié)合在一起，所得到的化合物抑菌活性大都高于利奈唑酮或環(huán)丙沙星。其代表化合物對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升。

Morphochem公司在這方面也進行了大量工作，其中包括氟喹諾酮-口惡唑烷酮類復(fù)合物的研究。代表化合物MCB-3837的臨床試驗從2005年下半年開始，它是一磷酸鹽前體藥。

隨著臨床上耐藥菌株的不斷增加，研制開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、作用機制獨特、安全性高以及抗菌譜廣的新型抗菌劑，是一項既有經(jīng)濟價值又有社會意義的工作。以口惡唑烷酮類結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，以環(huán)等同體替換以及形成復(fù)合體都為我們提供了新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路，使得新型抗菌藥的誕生大有希望。

2021年國產(chǎn)上市新藥有哪些？

自2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布，我國藥品審評審批改革的序幕就此拉開，新藥研發(fā)上市速度不斷加快。據(jù)統(tǒng)計，在2016-2021年期間，我國便已有66款國產(chǎn)上市1類新藥，并且上市藥品數(shù)量呈逐年增多的趨勢。中國創(chuàng)新藥正不斷突破國產(chǎn)藥自主創(chuàng)新能力弱的瓶頸，中國也向醫(yī)藥創(chuàng)新強國逐步邁進。

藥融云整合全數(shù)據(jù)庫，梳理了2016-2021年間國產(chǎn)1類新藥申請受理情況、所涉及的靶點和最新研發(fā)進度；并對其進行分類統(tǒng)計，整理出熱門靶點變遷史、近6年來各大治療領(lǐng)域?qū)?yīng)新藥的靶點分布統(tǒng)計、5大熱門靶點的最新全球研發(fā)進度；還以全球及中國創(chuàng)新藥IND以上的靶點為基礎(chǔ)，整理出最有潛力的「中國新」靶點……

最終，將以上內(nèi)容編纂成為《中國?I 類新藥靶點白皮書》。

一、國產(chǎn)Ⅰ類新藥受理數(shù)量逐年提高

在統(tǒng)計的2016-2021年期間，我國國產(chǎn)1類新藥申請受理數(shù)量總體呈持續(xù)增長趨勢，受理數(shù)量年復(fù)合增長率（CAGR）高達40%。其中，2020年申請受理數(shù)量增長83%，相較以往達到增幅最大值，反映出 CDE 效率和市場活躍度的大幅提升；2021年國產(chǎn)Ⅰ類新藥申請受理數(shù)量依舊保持增長，申請受理數(shù)量同比 2020 年增長 68%，合計達到 1379 件。

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藥融云《中國?I?類新藥靶點白皮書》

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二、2021年國產(chǎn)上市新藥成績卓越

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2021年我國創(chuàng)新藥事業(yè)一路高歌猛進，披荊斬棘，本土藥企自主研發(fā)能力不斷提升，國產(chǎn)上市新藥數(shù)量再創(chuàng)新高，達到近六年最多。據(jù)統(tǒng)計，2021年我國國產(chǎn)上市新藥的總數(shù)為25款，其中化學(xué)藥占18款、生物藥占7款。這兩種類型藥物均為近六年來，對應(yīng)類型中上市數(shù)量最多的一年。

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2021年國產(chǎn)上市1類新藥（化學(xué)藥）

藥融云《中國?I?類新藥靶點白皮書》

2021年國產(chǎn)上市1類新藥（生物藥）

藥融云《中國?I?類新藥靶點白皮書》

從化學(xué)藥方面來看，藥企研發(fā)比較百花齊放，涉及領(lǐng)域、靶點都是比較全面。

從生物藥方面來看，藥企研發(fā)有扎堆的跡象，集中火力于一個疾病領(lǐng)域。

從企業(yè)角度來看，江蘇恒瑞醫(yī)藥收獲最多，共有3款，分別是達爾西利、脯氨酸恒格列凈、海曲泊帕乙醇胺。其次是榮昌生物，共有2款，分別是維迪西妥單抗和泰它西普。其余企業(yè)都人手一款。

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抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域備受青睞

我國腫瘤市場巨大，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2019年我國新增癌癥患者達440萬人，到2024年預(yù)計將達到500萬人。針對腫瘤領(lǐng)域大量未滿足的醫(yī)療需求，大批制藥企業(yè)將目光聚焦于腫瘤藥物的研發(fā)，據(jù)統(tǒng)計，2021年全球37.5%的藥物研發(fā)管線被腫瘤藥物占據(jù)。

從2021年國產(chǎn)上市新藥的生物藥圖表來看，藥企們在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域上投入最多，共布局有7款，在所有疾病領(lǐng)域中占比39%。

從2021年國產(chǎn)上市新藥的化學(xué)藥圖表來看，藥企們更是都瞄準了抗腫瘤和免疫機能調(diào)節(jié)藥這一個疾病領(lǐng)域，在這個領(lǐng)域進行扎堆研發(fā)。

由此我們可以看出，2021年國產(chǎn)上市新藥無論是在生物藥還是化學(xué)藥上，藥企們都是比較偏愛抗腫瘤和免疫機能調(diào)節(jié)疾病領(lǐng)域，一方面是因為這個領(lǐng)域未滿足的臨床需求多，很有研發(fā)價值；另一方面可能就不乏有從眾心理在作祟。然而，跟風(fēng)研發(fā)是捕捉了風(fēng)口，還是撞上了槍口，尚不可一概而論。國家政策倡導(dǎo)，藥企新藥研發(fā)要拒絕盲目跟風(fēng)，提倡并鼓勵以患者為導(dǎo)向的差異化創(chuàng)新，藥企在這方面投入研發(fā)可能會取得更好的成績。

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PD-L1靶點大獲全勝

在2021年國產(chǎn)上市新藥的靶點上，PD-1L1靶點占最多（生物藥），共有4款，分別都有2款，舒格利單抗、恩沃利單抗；賽帕利單抗、派安普利單抗都在今年陸續(xù)獲批。PD-1L1靶點近幾年是最受藥企青睞的靶點，特別是PD-L1。據(jù)統(tǒng)計，PD-L1靶點無論是在單抗、雙抗、小分子化藥等領(lǐng)域，均有企業(yè)布局；新藥申請在統(tǒng)計期內(nèi)數(shù)量排名逐步上升，首次申請新藥數(shù)量在 2021 年達到 24 個。目前PD-L1靶點藥物共有55款，其中已上市的有2款，且都在今年上市；還有4款已申請上市...

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PD-L1靶點藥物研發(fā)階段

藥融云《中國?I?類新藥靶點白皮書》

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三、2021年國產(chǎn)上市新藥詳細介紹

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化學(xué)藥：

01 ?達爾西利

藥品名：羥乙磺酸達爾西利片

商品名：艾瑞康

研發(fā)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥

靶點：CDK4;CDK6

上市時間：2021年12月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌

簡介：達爾西利是首個中國原研CDK4/6抑制劑，作為一種新型高選擇性抑制劑，達爾西利在藥物分子結(jié)構(gòu)上進行了創(chuàng)新。可降低CDK4和CDK6信號通路下游的視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白磷酸化水平，并誘導(dǎo)細胞G1期阻滯，從而抑制腫瘤細胞的增殖。該藥品的上市為乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

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02 ?脯氨酸恒格列凈

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藥品名：脯氨酸恒格列凈片

商品名：瑞沁

研發(fā)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥

靶點：SGLT2

上市時間：2021年12月

首批適應(yīng)癥：2型糖尿病

簡介：恒格列凈是首個國產(chǎn)創(chuàng)新SGLT2抑制劑，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，減少腎小管濾過的葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖。此次脯氨酸恒格列凈片獲批適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

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03 ?枸櫞酸愛地那非

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藥品名：枸櫞酸愛地那非片

商品名：愛力士

研發(fā)企業(yè)：悅康藥業(yè)

靶點：PDE5

上市時間：2021年12月

首批適應(yīng)癥：勃起功能障礙

簡介：愛力士枸櫞酸愛地那非片是國內(nèi)首款抗ED（勃起功能障礙）1.1類原研創(chuàng)新藥物，由中國工程院院士郭應(yīng)祿院士帶隊指導(dǎo)臨床試驗，愛力士擁有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)，專門針對中國男性設(shè)計，具有安全性好、效率高，起效快、劑量小、劑型優(yōu)等特點。并且在全球擁有22個國家和地區(qū)的專利。

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04 ?奧馬環(huán)素

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藥品名：注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素；甲苯磺酸奧馬環(huán)素片

商品名：紐再樂

研發(fā)企業(yè)：再鼎醫(yī)藥（上海）

靶點：30S subunit

上市時間：2021年12月

首批適應(yīng)癥：細菌性皮膚感染、細菌性肺炎

簡介：甲苯磺酸奧馬環(huán)素是一款新型抗生素，其設(shè)計旨在克服四環(huán)素耐藥性，并具有廣譜抗菌活性，包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和多種耐藥菌株。該藥擁有口服和靜脈輸注兩種劑型，每天用藥一次。獲批用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）及急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。

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05 ?奧瑞巴替尼

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藥品名：奧瑞巴替尼片

商品名：耐立克

研發(fā)企業(yè)：廣州順健生物醫(yī)藥科技

靶點：ABL;BCR;KIT

上市時間：2021年11月

首批適應(yīng)癥：慢性粒細胞白血病

簡介：奧瑞巴替尼是全球第二個、中國第一個上市的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑抑制劑。用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑耐藥，并采用經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病慢性期或加速期的成年患者。

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06 ?西格列他鈉

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藥品名：西格列他鈉片

商品名：雙洛平/Bilessglu

研發(fā)企業(yè)：成都微芯藥業(yè)

靶點：PPARα;PPARγ;PPARδ

上市時間：2021年10月

首批適應(yīng)癥：2型糖尿病

簡介：西格列他鈉是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）全激動劑，能同時激活PPAR三個亞型受體(α、γ和δ)，并誘導(dǎo)下游與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉(zhuǎn)化和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運等功能相關(guān)的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關(guān)的PPARγ受體磷酸化。單藥適用于配合飲食控制和運動，為成人2型糖尿病患者提供了新的治療選擇。

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07 ?阿茲夫定

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藥品名：阿茲夫定片

商品名：

研發(fā)企業(yè)：河南真實生物科技

靶點：HIV-1;RTVIF

上市時間：2021年7月

首批適應(yīng)癥：艾滋病病毒感染

簡介：阿茲夫定是新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑，與常用抗艾滋病藥物拉米夫定相比，阿茲夫定藥物活性要好1000～2000倍。該藥與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，可治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。

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08 ?海博麥布

藥品名：海博麥布片

商品名：賽斯美

研發(fā)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)

靶點：NPC1L1

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：高膽固醇血癥

簡介：海博麥布片是中國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的膽固醇吸收抑制劑，也是是中國近年來心血管領(lǐng)域批準的唯一1類創(chuàng)新藥，并于2021年12月3日被納入國家醫(yī)保藥品目錄，為我國廣大原發(fā)性高膽固醇血癥患者帶來了新選擇和希望。

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09 ?艾諾韋林

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藥品名：艾諾韋林片

商品名：艾邦德

研發(fā)企業(yè)：江蘇艾迪藥業(yè)

靶點：HIV-1 RT

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：艾滋病病毒感染

簡介：艾諾韋林為HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是國內(nèi)首個獲批上市的抗HIV口服一類新藥，通過非競爭性結(jié)合HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制HIV-1的復(fù)制。該藥用于與核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療成人HIV-1感染初治患者。該品種上市為HIV-1感染患者提供了新的治療選擇。

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10 ?艾米替諾福韋

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藥品名：艾米替諾福韋片

商品名：恒沐

研發(fā)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)

靶點：RT

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：乙型肝炎病毒感染

簡介：艾米替諾福韋是中國研發(fā)的一個創(chuàng)新藥，也是第二代替諾福韋，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。替諾福韋經(jīng)過全球大量乙肝患者驗證，優(yōu)點是藥效強，對應(yīng)8個病毒數(shù)量級，至今無耐藥報道，防止出現(xiàn)肝癌效果好，適用人群廣泛。該品種上市為慢性乙型肝炎患者提供了新的治療選擇。

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11 ?賽沃替尼

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藥品名：賽沃替尼片

商品名：沃瑞沙/ORPATHYS

研發(fā)企業(yè)：和黃醫(yī)藥

靶點：c-MetHGFR

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌

簡介：賽沃替尼是我國自主原創(chuàng)的高度選擇性口服MET抑制劑，也是我國首款獲批MET靶向藥。該藥用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。

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12 ?海曲泊帕乙醇胺

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藥品名：海曲泊帕乙醇胺片

商品名：恒曲

研發(fā)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥

靶點：TpoR

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：血小板減少癥、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜

簡介：海曲泊帕乙醇胺是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，是一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體（TPOR）激動劑。該藥主要用于治療對糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除療效欠佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)。并于2021年12月，正式被納入醫(yī)保目錄。

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13 ?甲苯磺酸多納非尼

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藥品名：甲苯磺酸多納非尼片

商品名：澤普生/ZEPSUN

研發(fā)企業(yè)：蘇州澤璟生物技術(shù)

靶點：Receptor?protein-tyrosine?kinase;?RAF

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：肝細胞癌

簡介：多納非尼是澤璟制藥開發(fā)的口服多靶點、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，屬于1類新藥，其公司擁有獨立的自主知識產(chǎn)權(quán)。用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌患者。

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14 ?康替唑胺

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藥品名：康替唑胺片

商品名：優(yōu)喜泰

研發(fā)企業(yè)：盟科醫(yī)藥

靶點：50S?ribosomal?subunit

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：復(fù)雜性皮膚組織感染

簡介：康替唑胺片是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，是盟科藥業(yè)第1款自主研發(fā)獲批上市的新一代惡唑烷酮類原創(chuàng)新藥，是感染病領(lǐng)域國產(chǎn)創(chuàng)新藥品的重大突破。用于治療對康替唑胺敏感的金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復(fù)雜性皮膚和軟組織感染。

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15 ?左旋奧硝唑磷酸二鈉

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藥品名：注射用磷酸左奧硝唑酯二鈉

商品名：新銳

研發(fā)企業(yè)：華創(chuàng)合成制藥;揚子江藥業(yè);江蘇恒誼藥業(yè);

靶點：DNA

上市時間：2021年5月

首批適應(yīng)癥：細菌感染

簡介：磷酸左奧硝唑酯二鈉屬于硝基咪唑類抗生素，是奧硝唑左旋異構(gòu)體磷酸酯衍生物的鈉鹽，為已上市左奧硝唑的前體藥物。這是該公司首個創(chuàng)新藥品種，主要用于治療由厭氧消化鏈球菌、衣氏放線菌、牙齦卟啉單胞、脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、產(chǎn)黑色素普氏菌等多種厭氧菌感染引起的多種疾病。同時，也可用于手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。

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16 ?帕米帕利

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藥品名：帕米帕利膠囊

商品名：百匯澤

研發(fā)企業(yè)：百濟神州

靶點：PARP-2;PARP1

上市時間：2021年4月

首批適應(yīng)癥：輸卵管癌、卵巢腫瘤、腹膜腫瘤

簡介：帕米帕利膠囊是由百濟神州科學(xué)家團隊自主研發(fā)，是百濟神州自主研發(fā)的新一代PARP抑制劑抗癌新藥。用于治療既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA(gBRCA)突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。帕米帕利膠囊也是國產(chǎn)第二款、國內(nèi)第四款獲批的PARP抑制劑類型的卵巢癌靶向藥，前三個分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利。

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17 ?優(yōu)替德隆

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藥品名：優(yōu)替德隆注射液

商品名：優(yōu)替帝

研發(fā)企業(yè)：北京華昊中天生物技術(shù)

靶點：Tubulin

上市時間：2021年3月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌

簡介：優(yōu)替德隆是國內(nèi)首個埃博霉素類抗腫瘤創(chuàng)新藥，可促進微管蛋白聚合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細胞凋亡。優(yōu)替德隆注射液聯(lián)合卡培他濱，用于既往接受過至少一種化療方案的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該品種上市為晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

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18 ?甲磺酸伏美替尼

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藥品名：甲磺酸伏美替尼片

商品名：艾弗沙

研發(fā)企業(yè)：上海艾力斯醫(yī)藥科技

靶點：EGFR

上市時間：2021年3月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌

簡介：甲磺酸伏美替尼片是艾力斯醫(yī)藥自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI，屬于小分子靶向藥，是目前公司的核心產(chǎn)品。適用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治 療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。該藥還被擬納入突破性治療品種，針對適應(yīng)癥為NSCLC一線治療。

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生物藥

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01 ?舒格利單抗

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藥品名：舒格利單抗注射液

商品名：擇捷美

研發(fā)企業(yè)：基石藥業(yè)

工藝技術(shù)：單抗

靶點：PD-L1

上市時間：2021年12月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌

簡介：舒格利單抗注射液為重組抗PD-L1全人源單克隆抗體，這是國產(chǎn)第2款、國內(nèi)獲批第4款的PD-L1單抗。通過消除PD-L1對細胞毒性T細胞的免疫抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤作用。該藥品適用于聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。

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02 ?恩沃利單抗

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藥品名：恩沃利單抗注射液

商品名：恩維達

研發(fā)企業(yè)：四川思路康瑞藥業(yè)

工藝技術(shù)：單抗

靶點：PD-L1

上市時間：2021年11月

首批適應(yīng)癥：晚期實體瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

簡介：恩沃利單抗注射液是康寧杰瑞自主研發(fā)的創(chuàng)新PD-L1抗體藥物，成為我國首個國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時也是全球首個皮下注射PD-(L)1抑制劑。公開資料顯示，恩沃利單抗注射液屬于PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，基于其獨特設(shè)計，在安全性、便利性、依從性方面具有優(yōu)勢，患者無需進行靜脈滴注，同時具有較低的醫(yī)療成本。

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03 ?瑞基奧侖賽

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藥品名：瑞基奧侖賽注射液

商品名：倍諾達

研發(fā)企業(yè)：藥明巨諾

工藝技術(shù)：CAR-T細胞療法?

靶點：CD19

上市時間：2021年9月

首批適應(yīng)癥：彌漫性大B細胞淋巴瘤

簡介：瑞基奧侖賽是藥明巨諾首個商業(yè)化產(chǎn)品，也是繼阿基侖賽之后在國內(nèi)獲批的第2款CAR-T產(chǎn)品。瑞基奧侖賽作為靶向CD19的CAR-T細胞療法，已在國內(nèi)拿下彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）三線療法的首個適應(yīng)癥。

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04 ?賽帕利單抗

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藥品名：賽帕利單抗注射液

商品名：譽妥

研發(fā)企業(yè)：廣州譽衡生物

工藝技術(shù)：單抗

靶點：PD-1

上市時間：2021年8月

首批適應(yīng)癥：霍奇金淋巴瘤

簡介：賽帕利單抗注射液是由譽衡生物委托藥明生物開發(fā)的，是中國第一個使用國際先進的轉(zhuǎn)基因大鼠平臺（OmniRat?）自主研發(fā)的全人源抗PD-1單克隆抗體。2021年8月30日，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示，由廣州譽衡生物科技有限公司申報的賽帕利單抗注射液正式獲得了上市批準，用于治療二線以上復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

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05 ?派安普利單抗

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藥品名：派安普利單抗注射液

商品名：安尼可

研發(fā)企業(yè)：正大天晴康方（上海）

工藝技術(shù)：單抗

靶點：PD-1

上市時間：2021年8月

首批適應(yīng)癥：霍奇金淋巴瘤

簡介：派安普利單抗是是康方生物自主研發(fā)的重組人源化抗 PD-1 單克隆抗體，是目前唯一采用IgG1亞型且經(jīng)Fc段改造的新型PD-1單抗。其抗原結(jié)合解離速率更慢，晶體結(jié)構(gòu)分析顯示具有獨特的結(jié)合表位，能夠持久阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合。用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。

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06 ?維迪西妥單抗

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藥品名：注射用維迪西妥單抗

商品名：愛地希

研發(fā)企業(yè)：榮昌生物;煙臺榮昌制藥;

工藝技術(shù)：ADC

靶點：Tubulin;?HER2

上市時間：2021年6月

首批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性胃癌

簡介：維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的抗HER2抗體偶聯(lián)藥物，也是首款由中國公司自主研發(fā)的ADC。適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。2021年7月初，維迪西妥單抗正式全國開售。藥融云數(shù)據(jù)顯示，本品價格進入醫(yī)保談判前價格為60mg/支/盒對應(yīng)13500元/盒。進入醫(yī)保目錄后，為3800元/盒。

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07 ?泰它西普

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藥品名：注射用泰它西普

商品名：泰愛

研發(fā)企業(yè)：榮昌生物

工藝技術(shù)：融合蛋白；單抗

靶點：BAFF/BLyS;APRIL

上市時間：2021年3月

首批適應(yīng)癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

簡介：注射用泰它西普是榮昌生物自主研發(fā)的全球首個雙靶點治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物新藥，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病。該品種被擬納入優(yōu)先審評審批，從 11 月 13 日上市申請獲 CDE 承辦到擬納入優(yōu)先審評歷時 23 天，理由為具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥。

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四、2022年國產(chǎn)新藥競爭格局預(yù)測

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在2016年—2021年期間，隨著醫(yī)藥政策的改革，政府鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)，藥企也響應(yīng)布局創(chuàng)新藥市場，中國國產(chǎn)新藥在申請受理數(shù)量、上市數(shù)量上總體都呈持續(xù)上升趨勢，各大藥也企取得了不錯的成績，國內(nèi)創(chuàng)新藥市場一片大好，預(yù)計2022年國內(nèi)創(chuàng)新藥市場將持續(xù)擴張，充滿著機遇與挑戰(zhàn)！

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根據(jù)醫(yī)藥政策和國內(nèi)新藥市場結(jié)合分析，預(yù)測2022年新藥競爭格局會以下幾個方面為主：

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1、差異化創(chuàng)新藥，避免同質(zhì)化競爭嚴重

2、根據(jù)政策以保民生、增加患者用藥的可及性創(chuàng)新藥。

3、滿足未滿足臨床需求的創(chuàng)新藥，比如腫瘤、神經(jīng)領(lǐng)域等都是未滿足臨床需求。

4、針對熱門領(lǐng)域、熱門靶點類創(chuàng)新藥。

5、真正的Mebetter藥物，真正的源頭創(chuàng)新或者治療效果更加的藥物。

6、“中國新”靶點，研究價值更大。

利奈唑胺注射液的藥理毒理

利奈唑胺為惡唑烷酮類的合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺通過與其他抗菌藥物不同的作用機制抑制細菌的蛋白質(zhì)合成，因此利奈唑胺與其他類別的抗菌藥物間不具有交叉耐藥性。利奈唑胺與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結(jié)合，從而阻止形成70S始動復(fù)合物，前者為細菌轉(zhuǎn)譯過程中非常重要的組成部分。時間-殺菌曲線研究的結(jié)果表明，利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑，利奈唑胺為大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。在臨床研究中，6 例感染屎腸球菌的患者中發(fā)生了對利奈唑胺的耐藥（4 例利奈唑胺的用藥劑量為200 mg/12h，低于推薦劑量；2 例為600 mg/12h）。在一項同情性應(yīng)用項目中，8 例屎腸球菌感染患者和1 例糞腸球菌感染患者中，發(fā)生了對利奈唑胺的耐藥。所有患者均帶有未移除的假體裝置或未引流的膿腫。在體外，利奈唑胺耐藥的發(fā)生率為1 x 10[sup]–9[/sup] 到1 x 10[sup]–11[/sup]。體外研究顯示23S rRNA 的點突變與利奈唑胺耐藥性產(chǎn)生有關(guān)。臨床用藥過程中，對萬古霉素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺產(chǎn)生耐藥的報告曾有發(fā)表。在一項報告中，有萬古霉素與利奈唑胺耐藥的屎腸球菌醫(yī)院內(nèi)傳播的情況。另有一項在利奈唑胺的臨床用藥過程中發(fā)生了（甲氧西林耐藥）金黃色葡萄球菌耐藥的報告。這些微生物對利奈唑胺的耐藥與其23S rRNA 中的點突變（2576 位鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代）有關(guān)。當(dāng)在醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)對抗生素耐藥的微生物時，加強感染控制十分重要。未見鏈球菌對利奈唑胺耐藥的報告，包括肺炎鏈球菌。體外研究顯示利奈唑胺與萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南-西司他汀、氨曲南、氨芐西林或鏈霉素具有相加作用或無關(guān)。體外試驗和臨床使用結(jié)果均表明，本品對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性 ：需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌 ：屎腸球菌（僅指耐萬古霉素的菌株）金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括對多藥耐藥的菌株[MDRSP]*）化膿性鏈球菌。下列菌株中至少90%的體外最低抑菌濃度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范圍，該數(shù)據(jù)僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌 糞腸球菌（包括耐萬古霉素的菌株）屎腸球菌（萬古霉素敏感的菌株）表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）嗜血葡萄球菌屬草綠色鏈球菌屬需氧的和兼性的革蘭陰性致病菌 多殺巴斯德菌。毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關(guān)，動物研究中表現(xiàn)為骨髓細胞減少/血細胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少，以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結(jié)和脾臟出現(xiàn)淋巴組織缺失。總之，淋巴組織的征象與可能觀察到的食欲減少、體重減輕和抑制體重增加相關(guān)。口服給予大鼠利奈唑胺連續(xù)6 個月，80 mg/kg/天劑量組雄性動物可見坐骨神經(jīng)出現(xiàn)不可逆的、輕微到輕度的軸變性；該劑量組在3 個月中期尸檢時也發(fā)現(xiàn)1 只雄性動物出現(xiàn)坐骨神經(jīng)輕微變性。對灌流固定組織進行敏感的形態(tài)學(xué)評估以研究視神經(jīng)退變的證據(jù)。在給藥6 個月后，2 只雄性大鼠可見輕微到中度的視神經(jīng)退變，但由于該異常發(fā)現(xiàn)為急性改變，且分布不對稱，因此其與藥物的直接相關(guān)性尚不明確。顯微檢查發(fā)現(xiàn)的這種神經(jīng)退變與老年大鼠自發(fā)性單側(cè)視神經(jīng)退變相似，可能是常見的背景性改變的加劇。上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當(dāng)。對血象和淋巴系統(tǒng)的作用雖然在某些研究的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)，但是是可逆的。致癌性、遺傳毒性、生殖毒性致癌性未進行動物的終生生存研究以評估利奈唑胺的潛在致癌性。遺傳毒性利奈唑胺對基因突變試驗（Ames 細菌回復(fù)突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗）、體外非常規(guī)DNA 合成（UDS）試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內(nèi)微核試驗均未發(fā)現(xiàn)其致畸和致突變的潛在可能。生殖毒性利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當(dāng)對成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的劑量給藥時（根據(jù)AUC 推算，該劑量相當(dāng)于或大于人類的給藥劑量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導(dǎo)的。受影響的精細胞包含形態(tài)和定向異常的線粒體，并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細胞的肥大和增生，與生殖力的降低有關(guān)。狗中未見相似的附睪變化。未成年雄性大鼠在它們性發(fā)育的絕大部分時期給予利奈唑胺（50mg/kg/天，從出生的第7－36 天；100mg/kg/天從出生的37?55 天，按平均的AUC 推算，相當(dāng)于人類3 個月至11 歲的兒童給藥劑量的1.7 倍），發(fā)現(xiàn)可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生兒早期（相當(dāng)于受孕第6 天至產(chǎn)后第5 天）、新生兒期（產(chǎn)后5 至21 天）、或未成年期（產(chǎn)后22 天至35 天）的藥物暴露觀察中，未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22 天至35天給藥，觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態(tài)的改變。妊娠致畸作用，妊娠分類C：根據(jù)AUC 推算，小鼠、大鼠或家兔分別在利奈唑胺的暴露量相當(dāng)于預(yù)期人體暴露量的6.5 倍（小鼠）、或相當(dāng)（大鼠）或0.06 倍（家兔）時，未見致畸作用。但是可見胚胎與胎仔毒性（見非致畸作用）。在妊娠婦女中尚未進行充分的和嚴格對照的研究。僅在用藥益處大于對胎兒潛在的風(fēng)險時，利奈唑胺才能用于妊娠婦女。非致畸作用在小鼠中，僅在導(dǎo)致母體毒性（臨床癥狀和體重增量降低）的劑量下才發(fā)現(xiàn)胚胎和胎仔毒性。在劑量為450 mg/kg/天（根據(jù)AUC 推算，相當(dāng)于估測的人體暴露水平的6.5 倍）時，可見著床后胚胎死亡增加，包括整窩丟失、胎仔體重降低、肋軟骨融合的發(fā)生率增加。在大鼠中，在劑量為15 和50 mg/kg/天（根據(jù)AUC 推算，暴露水平約分別相當(dāng)于估測的人體暴露量的0.22 倍）時可見輕度胎仔毒性。出現(xiàn)的影響包括胎仔體重降低、胸骨骨化程度降低，后者是經(jīng)常伴隨胎仔體重降低發(fā)生的現(xiàn)象。在劑量為50 mg/kg/天時，可見輕微母體毒性，表現(xiàn)為體重增量減少。在家兔中，只有在給藥劑量為15 mg/kg/天（按AUC 推算，相當(dāng)于估測的人體暴露量的0.06 倍）、出現(xiàn)母體毒性時（出現(xiàn)臨床體征、體重增量減少與攝食量降低），才出現(xiàn)胎仔體重降低。在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC 計算，相當(dāng)于人用劑量），產(chǎn)后1－4 天存活的幼仔數(shù)減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配，可見未著床胚胎數(shù)的增加。哺乳期婦女利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的濃度與母體血漿相似。尚不清楚利奈唑胺是否經(jīng)人乳汁分泌。因為很多藥物可經(jīng)人乳汁分泌，因此哺乳期婦女服用利奈唑胺時應(yīng)慎重。

抗生素的細菌耐藥性產(chǎn)生的機理？

1 抗菌藥的主要作用機理 Bauman R W主編的《微生物學(xué)》[1]中，抗菌藥的作用機理主要有以下5種。 1.1 抑制細胞壁的合成 這些藥物主要選擇性作用于某些有細胞壁的真菌、細菌，而對宿主本身沒有毒性作用。這些藥物包括青霉素（Penicillins）、頭孢菌素（Cephalosporins）、萬古霉素（Vancomycin）、桿菌肽（Bacitracin）、異煙肼（Isoniazid）、乙胺丁醇（Ethambutol）等。它們主要通過抑制細胞壁的主要成分——肽聚糖的合成，從而引起細胞壁的通透性改變，大量水分進入細胞漿中而引起細胞的裂解。 1.2 抑制蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或合成 由于真核生物和原核生物核糖體的差異，真核生物的核糖體主要是80 S，由60 S和40 S兩個亞基組成，而原核生物的核糖體是70 S，主要由30 S和50 S兩個亞基組成。屬于這一種作用機制的主要抗菌藥包括氨基糖苷類（Aminoglycosides），如鏈霉素(Streptomycin)、阿米卡星（Amikacin）、托普霉素（Tobramycin）、慶大霉素（Gentamicin）等，它們主要作用于核糖體的30 S亞基，改變它的形狀，導(dǎo)致mRNA不能被正常地翻譯而引起蛋白質(zhì)合成受阻；而四環(huán)素類（Tetracyclines）也是作用于核糖體的30 S亞基，但它們主要與A位特異性結(jié)合，即tRNA的結(jié)合位點，從而阻止了肽鏈的延伸。另外一些抗菌藥，如氯霉素（Chloramphenicol）主要阻斷50 S亞基的酶結(jié)合位點而抑制蛋白質(zhì)的翻譯過程；林可霉素（Clindamycin）和大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）則主要是結(jié)合到50 S亞基的不同部位，抑制核糖體從一個密碼子到另一個密碼子的延伸過程，從而使蛋白質(zhì)的翻譯過程停止，蛋白質(zhì)的合成受到抑制。 1.3 破壞胞漿膜的完整性 這類抗菌藥主要是一些抗真菌的藥物，如兩性霉素B（Amphotericin B），它們主要能夠與細菌細胞胞漿膜上的一些磷脂成分結(jié)合，破壞胞漿膜的完整性，從而導(dǎo)致細胞的裂解。 1.4 影響細菌的代謝途徑 這類抗菌藥的代表就是磺胺類（Sulfonamides），作為對氨基苯甲酸（paraaminobenzoic acid, PABA）的類似物，它們可以競爭性結(jié)合對氨基苯甲酸酶，對氨基苯甲酸酶催化PABA轉(zhuǎn)化為二氫葉酸，二氫葉酸在體內(nèi)進一步代謝成為四氫葉酸（tetrahydrofolic acid, THFA）。THFA是合成嘌呤和嘧啶核苷酸的重要輔酶，磺胺類的這一種競爭性的抑制作用，直接導(dǎo)致細菌體內(nèi)THFA的嚴重缺乏，從而導(dǎo)致細菌細胞內(nèi)的代謝混亂而引起細菌的死亡。 1.5 抑制核酸的合成 這類藥物主要包括一些核苷酸的類似物，它們可以插入到DNA或RNA鏈中，導(dǎo)致DNA或RNA復(fù)制過程中的錯配，而干擾其正常的功能。另外一些藥物，如喹諾酮（Quinolones）、氟喹諾酮（Fluoroquinolones）可以特異性地抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，抑制細菌DNA復(fù)制時的解螺旋，導(dǎo)致DNA復(fù)制的受阻。 2 細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機理 細菌的耐藥性機理主要有生化機理和基因機理兩個方面。目前研究的比較清楚的生化機理主要有以下幾個方面。 2.1 細菌產(chǎn)生破壞藥物結(jié)構(gòu)的酶 這一類的耐藥細菌常?？梢援a(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進入細菌細胞內(nèi)的藥物，使之失去生物活性。這是引起細菌耐藥性的最重要的機制，目前發(fā)現(xiàn)和分離的鈍化酶主要有以下4種。 （1）β-內(nèi)酰胺酶(β-Lactamase)。它是細菌對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥耐藥的主要原因，由于β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，使其β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。該類酶可以為染色體介導(dǎo)，也可為質(zhì)粒介導(dǎo)。Bush K[2]根據(jù)底物及酶抑制劑的作用類型將劑的作用類型將β-內(nèi)酰胺酶分為4種，即A組β-內(nèi)酰胺酶(主要水解青霉素類)，B組金屬酶(其活性部分是結(jié)合鋅離子的硫醇)，C組β-內(nèi)酰胺酶(主要水解頭孢菌素類)，D-組β-內(nèi)酰胺酶(苯唑西林水解酶)。 （2）氨基糖苷類鈍化酶。細菌對氨基糖苷類 (Aminoglycosides)抗生素產(chǎn)生耐藥性的最重要的原因就是產(chǎn)生了對這一類藥物的共價修飾酶。這些酶通過磷酸化、乙?；拖佘账峄韧緩綄ζ溥M行修飾而使其滅活。目前，這一類的共價修飾酶主要有[3]磷酸轉(zhuǎn)移酶（O-phosphotransferases, APHs）, 腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（O-adenyltransferases，ANTs）和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferases，AACs）3類?，F(xiàn)在已經(jīng)對這些酶的晶體結(jié)構(gòu)有了清楚的研究。 （3）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶。此酶為一種胞內(nèi)酶，早在1987年，Lyon等就確定此酶由質(zhì)?；蛉旧w或轉(zhuǎn)座子基因編碼，主要作用是使氯霉素類抗生素轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的代謝物[4]。 （4）紅霉素酯化酶。此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性[4]。 2.2 靶位的改變 由于抗菌藥作用的靶位(如核糖體和核蛋白)發(fā)生突變或被細菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物無法發(fā)揮作用，以及抗菌藥的作用靶位(如青霉素結(jié)合蛋白和DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使之與抗生素的親和力下降，這種耐藥機制在細菌耐藥中普遍存在。目前的研究表明，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(PBP),氨基糖苷類和四環(huán)素抗菌藥物的作用靶位為核糖體的50 S亞基，大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為核糖體的30 S亞基，利福霉素類的作用靶位為依賴于DNA的RNA聚合酶，哇諾酮類的作用靶位為DNA促旋酶，磺胺類的作用靶位為二氫碟酸合成酶和二氫葉酸還原酶，萬古霉素的作用靶位為細胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游離羧基[5]。這些作用靶位結(jié)構(gòu)的細微變化都有可能產(chǎn)生很高的耐藥性。 2.3 滲透屏障 由于細菌細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，形成一道有效屏障，抗菌藥無法進入細胞內(nèi)達到作用靶位而發(fā)揮抗菌效能，這也是細菌在進化與繁殖過程中形成的一種防衛(wèi)機制。這類耐藥機制是非特異性的，主要見于革蘭氏陰性菌。因為革蘭氏陰性菌細胞壁黏肽層外面存在著類脂雙層組成的外膜，外層為脂多糖，由緊密排列的碳氮分子組成，阻礙了疏水性抗菌藥進入菌體內(nèi)。外膜上存在著多種孔蛋白，分子較大者為OmpF，分子較小者為OmpC，它們可形成特異性通道(OprD)和非特異性的通道(OprF)，作為營養(yǎng)物質(zhì)和親水性抗菌藥物的通道[6]?？咕幬锓肿釉酱螅鶐ж撾姾稍蕉?，疏水性越強，則不易通過細菌外膜。細菌發(fā)生突變失去某種特異孔蛋白后即可導(dǎo)致細菌耐藥性，另外由于外膜蛋白OprF的缺失，使藥物不易通過而產(chǎn)生耐藥性。如綠膿桿菌對多種抗菌藥的耐藥性[4]。 而在革蘭氏陽性菌中細胞膜被一層厚厚的肽聚糖細胞壁所包裹。盡管細胞壁具有很強的機械強度，但由于其結(jié)構(gòu)比較粗糙，幾乎不影響抗菌藥物這樣的小分子物質(zhì)擴散至細胞內(nèi)[4]。 2.4 藥物主動外排系統(tǒng) 藥物的主動外排系統(tǒng)被認為是導(dǎo)致廣泛的細菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因。目前研究表明主要有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統(tǒng)。一般來說，兩個外排系統(tǒng)的作用都各不相同[7-8],其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復(fù)合物。它們被認為是由保護細菌細胞免受在生理代謝過程中所產(chǎn)生毒素損壞的內(nèi)在外排系統(tǒng)進化而來的[9]。Mcmurray L M等[10]最早報道了在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素的主動外排系統(tǒng)。從那以后，越來越多的主動外排系統(tǒng)在不同的細菌中被發(fā)現(xiàn)，而且編碼這些系統(tǒng)的基因可以通過它們所處的不同位置（染色質(zhì)或質(zhì)粒）而垂直或水平傳遞給其他同種或異種細菌，從而使耐藥性的情況更為嚴重。目前研究的比較清楚的有以下幾個主動外排系統(tǒng)。 （1）介導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺等耐藥性的主動外排系統(tǒng)。大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類和鏈霉素等抗菌藥的耐藥性主要由主要轉(zhuǎn)運器（major ?0?2facilitator）和ABC 轉(zhuǎn)運器（ABC transporter）兩個蛋白家族介導(dǎo)的主動外排系統(tǒng)引起。其中，MF類蛋白家族通常由12個～14個跨膜片斷組成，不含有核苷酸結(jié)合區(qū)。它們主要作為反通道，從膜上的H＋梯度中獲取能量。而ABC類蛋白家族則不同，它們含有兩個核苷酸結(jié)合區(qū)，可以結(jié)合ATP來獲取能量[9]。MF類蛋白家族主要有兩個基因編碼，分別是mef(A)基因[11]和mef(E)基因[12],其中mef(A)基因主要編碼跨膜蛋白，它們的作用底物僅僅局限于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[13]。mef(A)基因最早被發(fā)現(xiàn)存在于化膿鏈球菌中，后來在Lancefield的C群和G群鏈球菌中也被確定存在。而mef(E)基因就主要存在于肺炎鏈球菌中[12]。Luna ?0?2V A等[14]研究表明mef(A)基因廣泛存在于革蘭氏陽性菌中，如鏈球菌、腸球菌、微球菌等。接合實驗表明這幾類細菌的mef(A)基因可以成功轉(zhuǎn)移給糞渣腸球菌（Enterococcus faecalis）。 ABC類蛋白家族在革蘭氏陽性菌和一些土壤的細菌中廣泛存在，它包括許多個不同的亞群，比較重要的主要有以下3個亞群：Msr(A)蛋白亞群、Vga(A)和Vga(B)蛋白亞群，還有最近從糞渣腸球菌中分離到的Lsa蛋白亞群。其中Msr(A)蛋白亞群中主要包括Msr(A)蛋白以及和它結(jié)構(gòu)類似的Msr(SA)、Msr(SA)’和Msr(B)，由于它們的氨基酸序列相似性高達98％，現(xiàn)在都使用Msr(A)蛋白來指代這一群蛋白[15]。它們主要介導(dǎo)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和B類鏈霉素的耐藥性；Vga(A)和Vga(B)蛋白是葡萄球菌的蛋白，編碼這兩個蛋白的基因Vga(A)和Vga(B)被確定存在于pIP524 or pIP1714等質(zhì)粒上[16]。它們主要介導(dǎo)對鏈霉素的耐藥性；而Lsa蛋白主要介導(dǎo)對林可霉素的耐藥性。 （2）介導(dǎo)四環(huán)素耐藥性的主動外排系統(tǒng)。細菌對四環(huán)素產(chǎn)生的耐藥性主要由膜相關(guān)的Tet蛋白介導(dǎo)，它主要通過和四環(huán)素的陽離子復(fù)合物交換質(zhì)子而發(fā)揮作用的。所有的Tet蛋白都屬于MF蛋白家族，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少18種四環(huán)素主動外排系統(tǒng)蛋白，根據(jù)它們氨基酸的差異，可以將它們分為6個亞群[17]。第1個亞群包括A～E、G、H、I、J和Z等Tet蛋白，tet(A), tet (B), tet(C), tet(D)和tet(E)基因廣泛存在于腸道菌、假單胞菌、氣單胞菌和弧菌中，而tet(H)基因是巴氏桿菌屬的主要Tet基因；第2個亞群主要包括Tet(K) and Tet(L)蛋白，它們主要存在于葡萄球菌、桿菌、鏈球菌和其他革蘭氏陽性菌中；第3個亞群主要包括Otr(B)和Tcr3蛋白，它們從葡萄球菌中被分離出來，由14個跨膜片斷組成，可能是作為防止四環(huán)素及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的一種自我防御系統(tǒng)；第4個亞群是來源于梭菌屬的TetA(P)蛋白；第5個亞群是來源于分支桿菌屬的Tet(V)蛋白；最后一個亞群是沒有定名的Tet蛋白。

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