腸降血糖素類似物依克那肽臨床研究廣受關(guān)注

腸降血糖素類似物依克那肽臨床研究廣受關(guān)注

依克那肽（Axenatide）是一種全新類型的糖尿病治療藥物，是腸降血糖素類似物。在血糖升高的情況下，通過(guò)刺激胰高血糖素類肽受體，依克那肽刺激胰島素分泌，抑制餐后胰高血糖素釋放，減緩胃排空速度和養(yǎng)分循環(huán)吸收，減少食物攝取，從而降低血糖。臨床研究證實(shí)，該藥能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其他降糖藥物達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者。在不久前召開的2006年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）第66屆科學(xué)會(huì)議上，很多學(xué)者交流了該藥的最新研究動(dòng)態(tài)。

降糖作用明顯，副作用輕微

腸促胰素（Incretins）是胃腸道產(chǎn)生的、可增加碳水化合物攝入后胰島素釋放的激素。它也能減緩胃腸吸收營(yíng)養(yǎng)，并促進(jìn)過(guò)飽感，可以使過(guò)重者的體重減輕。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，近年來(lái)成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。

目前上市的腸促胰素類似物依克那肽是從赫拉毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)的。它與人的GLP－1同源性超過(guò)50%，除了半衰期較之長(zhǎng)得多（10小時(shí)與數(shù)分鐘）以外，許多生物作用相同。它與GLP－1的活性相似，能以葡萄糖依賴方式降低餐后血糖，而不會(huì)引起低血糖。它還能降低餐后胰高血糖素水平，而2型糖尿病患者的這種水平會(huì)升高。此外，由于胃排空減慢，過(guò)飽感增加，它能使患者體重逐漸降低。

在2005年的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上，由于依克那肽剛被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，參與那次會(huì)議的許多學(xué)者雖然對(duì)所介紹的該藥作用感到興奮，但他們還從未使用過(guò)這種藥物。在2006年的會(huì)議上，由于有了1年的使用經(jīng)驗(yàn)，介紹的信息更多，包括一些與依克那肽聯(lián)合應(yīng)用藥物的研究數(shù)據(jù)，例如噻唑烷二酮(TZDs)類和胰島素的最初3期研究隊(duì)列的進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)。此外，還有研究對(duì)依克那肽幫助胰島細(xì)胞發(fā)掘潛力，對(duì)接受胰島細(xì)胞移植的1型糖尿病患者的應(yīng)用進(jìn)行了探索。

目前應(yīng)用依克那肽的適應(yīng)證是采用二甲雙胍（硫酰脲類制劑）或兩種藥物聯(lián)合治療血糖控制不充分的2型糖尿病患者。該藥最常見的副作用是胃腸道方面的——惡心、偶爾嘔吐和/或腹瀉。副作用通常為輕到中度，通常隨時(shí)間和繼續(xù)用藥而減輕。依克那肽的禁忌癥包括嚴(yán)重的胃腸道疾病和明顯的腎功能不全（肌酐廓清率小于30毫升/分鐘）。依克那肽是注射用藥，目前為每天給藥兩次，通常在早餐和晚餐之前。

在此次會(huì)議上，有學(xué)者介紹了擴(kuò)大研究患者的為期兩年（104周）的隨訪資料。這些患者原先屬于依克那肽為獲得FDA批準(zhǔn)而進(jìn)行的3項(xiàng)為期30周的Ⅲ期安慰劑對(duì)照、雙盲研究中的一項(xiàng)。

開始進(jìn)入研究的所有患者在采用二甲雙胍或兩種藥物聯(lián)合治療后均未達(dá)到充分的血糖控制。在擴(kuò)大的研究中，所有患者除了口服這些藥物以外，還都采用依克那肽10毫克，每天兩次的注射治療。283例患者完成了兩年的擴(kuò)大研究?；€資料包括患者年齡、體重指數(shù)和基線糖化血紅蛋白（HbA1c）。研究結(jié)果表明，在這項(xiàng)擴(kuò)大研究中，HbA1c水平平均降低大約為1%，而體重繼續(xù)逐漸下降，在30周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，體重減輕2.4±0.2千克。從基線到兩年時(shí)的體重減輕4.7±0.3千克。在兩年之后，超過(guò)一半的患者達(dá)到HbA1c≤7%。研究發(fā)現(xiàn)該藥最常見的不良事件是胃腸道方面的。

美國(guó)加州糖尿病醫(yī)療中心AllenB.King博士等人介紹了應(yīng)用依克那肽的臨床經(jīng)驗(yàn)。調(diào)查人員綜述了在他們糖尿病中心開始采用依克那肽治療的第一批100例糖尿病患者的研究結(jié)果。此次研究的患者與臨床試驗(yàn)的患者有點(diǎn)不同，平均年齡54.6歲，體重指數(shù)38.5千克/米2（較重），HbA1c為7.09%（較低）。同時(shí)應(yīng)用的治療糖尿病藥物包括二甲雙胍、TZDs、磺脲類和胰島素。在開始用依克那肽的100例患者中，21例失去隨訪，11例由于副作用而停止治療。因此，68例患者完成了≥12周的隨訪。停止治療的原因是患者出現(xiàn)惡心（7人），注射部位皮疹（3人）和腹痛（1人）。

結(jié)果在12周時(shí)，患者平均體重減輕大約3千克，HbA1c降低0.4%。許多患者同時(shí)應(yīng)用的藥物劑量減少，尤其是接受磺脲類制劑的患者。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)依克那肽的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，與原先的研究相比，這些患者基線體重較重，體重減輕更多；與開始HbA1c較高的研究相比，他們的基線HbA1c較低，HbA1c降低也稍微少一點(diǎn)。

在另一項(xiàng)最初HbA1c水平較低的患者研究中，美國(guó)德克薩斯東南內(nèi)分泌臨床中心RobertC.Hood博士報(bào)告對(duì)HbA1c水平≤7%的患者應(yīng)用依克那肽的情況。在這一研究中，63例基線HbA1c為6.2%的患者在3個(gè)月之后HbA1c降低到6.1%。許多患者接受“非適應(yīng)證”藥物（42人接受TZDs，49人接受胰島素）。研究結(jié)果是所有患者都能停止他們的磺脲類制劑，10%的患者停止胰島素治療。

TZDs與依克那肽聯(lián)用安全有效

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的平行試驗(yàn)中，對(duì)接受TZDs與二甲雙胍（或沒(méi)有二甲雙胍）的患者添加依克那肽的安全性和療效進(jìn)行了評(píng)定。在這項(xiàng)研究中，222例患者隨機(jī)接受依克那肽或安慰劑16周。他們的基線HbA1c為7.9±0.9%，比難以控制的2型糖尿病患者的大多數(shù)試驗(yàn)所見稍低。研究結(jié)果表明，依克那肽使HbA1c降低0.8±0.9%，治療組患者62%達(dá)到HbA1c≤7%，而安慰劑組為16%。接受依克那肽治療的患者平均體重減輕1.5±3.1千克。與其他的研究一樣，該藥最常見的不良事件是惡心。這一研究表明，TZD與依克那肽聯(lián)合應(yīng)用是安全而有效的，即使在此項(xiàng)短期試驗(yàn)中也可見患者體重減輕和HbA1c降低。

部分患者可用依克那肽替代胰島素

調(diào)查人員已經(jīng)評(píng)價(jià)了采用依克那肽代替基本的胰島素或在已經(jīng)接受胰島素治療的患者中添加依克那肽的安全性與療效，證明采用依克那肽治療能在提供血糖控制的同時(shí)降低體重（與速效或短效胰島素往往引起體重增加相反），當(dāng)不與能增加血液胰島素水平的藥物一起應(yīng)用時(shí)，不會(huì)引起低血糖。由于依克那肽需要存在功能性β細(xì)胞（產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素）才有效，因此此藥并不應(yīng)用于1型糖尿病患者。目前用于正在使用胰島素的1型或2型糖尿病患者惟一的腸肽是普蘭林肽（Pramlintide）。

一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了41例2型糖尿病患者胰島素與依克那肽的應(yīng)用。依克那肽的劑量為5毫克每天兩次，觀察患者8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，78%的患者體重至少減輕1千克。在這些體重減輕的患者中，平均體重減輕3.2±0.4千克。另外9例患者體重減輕小于1千克。不管體重是否減輕，8周患者平均的HbA1c水平從8.1%降到7.2%；速效/短效胰島素的劑量減少46%，而基礎(chǔ)胰島素的劑量?jī)H減少10%；除了胃腸道副作用以外，3例患者發(fā)生輕度低血糖。此項(xiàng)小型研究表明，當(dāng)依克那肽添加到2型糖尿病患者的胰島素治療時(shí)是有益的，對(duì)于減少短效胰島素的劑量，需要給予特別的關(guān)注。

在一項(xiàng)為期16周接受胰島素與口服制劑聯(lián)用的2型糖尿病患者研究中，研究人員對(duì)49例患者采用依克那肽10毫克每天兩次替換胰島素，以2∶1的方式進(jìn)行隨機(jī)化，即用依克那肽替換胰島素或繼續(xù)使用胰島素。胰島素的平均每日劑量為45±30單位。有45人完成了至少8周的研究；62%的依克那肽治療患者能夠維持血糖控制和體重減輕4.2±3.0千克，但是，38%的患者血糖控制惡化。因此，一些患者可能從依克那肽替換胰島素中獲益，可以維持血糖控制和一定程度的體重減輕。但是，在其他的病例中，血糖控制惡化。研究人員認(rèn)為，當(dāng)開始就應(yīng)用依克那肽而不是簡(jiǎn)單地用于替換胰島素時(shí)，可以更好地將胰島素劑量逐步降下來(lái)。

依克那肽或可每周只用一次

雖然大多數(shù)患者并不在意每天兩次注射依克那肽，但是每周使用一次的制劑的想法還是引人注目。該次會(huì)議介紹了一項(xiàng)對(duì)2型糖尿患者進(jìn)行的為期15周，應(yīng)用每周一次的緩釋依克那肽的研究報(bào)告文摘。在這項(xiàng)報(bào)告中，接受二甲雙胍治療或單用飲食與運(yùn)動(dòng)治療的45例患者，隨機(jī)接受較低劑量（0.8毫克）或較高劑量（2.0毫克）的依克那肽緩釋劑或安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，在較高劑量的治療組中，患者HbA1c水平降低1.7±0.3，86%達(dá)到HbA1c的目標(biāo)值

艾塞那肽注射液的藥理毒理

藥理作用艾塞那肽是合成肽類，具有腸促胰島素分泌激素(Incretin)類似物效應(yīng)．最初在鈍尾毒蜥(1izard He1oderma suspectum)中發(fā)現(xiàn)。本品促進(jìn)胰腺β細(xì)胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素，抑制胰高血糖素過(guò)量分泌，并且能夠延緩胃排空。與胰島素、磺酰脲類(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸類)、雙胍類、噻唑烷二酮類和α一葡萄糖苷酶抑制劑相比，艾塞那肽具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用。作用機(jī)制由腸道釋放進(jìn)入循環(huán)的腸促胰島素分泌激素，例如胰高血糖素樣肽-1（G1P-1），可增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，井且有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是腸促胰島素分泌激素類似物，有與腸促胰島素分泌激素類似的增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌和其它抗高血糖作用。艾塞那肽的氨基酸序列與人G1P-1氨基酸序列部分重疊。已證實(shí)艾塞那肽在體外可與已知的人G1P-1受體結(jié)合并激活該受體，通過(guò)cAMP/或其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用來(lái)增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內(nèi)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌。當(dāng)血糖升高時(shí)，艾塞那肽可促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素。在體內(nèi)，艾塞那肽具有與G1P-1類似的抗高血糖作用。本品通過(guò)降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖濃度來(lái)改善血糖控制。其作用描述如下：葡萄糖依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時(shí)，艾塞那肽可快速作用于胰腺β細(xì)胞的葡萄糖應(yīng)答機(jī)制．促使胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度降低和接近正常時(shí)，胰島素的分泌也隨之下降。第一時(shí)相胰島素反應(yīng)：健康人在靜脈注射葡萄糖后的10分鐘內(nèi)大量分泌胰島素，即為“第一時(shí)相胰島素反應(yīng)”。2型糖尿病患者表現(xiàn)為“第一時(shí)相胰島素反應(yīng)”缺失。這種缺失是由于2型糖尿病的早期胰腺β細(xì)胞受損所致。注射治療劑量的本品可以恢復(fù)2型糖尿病患者對(duì)靜脈推注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)（圖1）。與生理鹽水相比，本品可顯著增加2型糖尿病患者第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素的分泌(兩者均P[0.001)。圖1：2型糖尿病患者靜注艾塞那肽或生理鹽水及健康受試者靜注生理鹽水后胰島素分泌率的平均值(+標(biāo)準(zhǔn)誤) 2型糖尿病患者接受胰島素靜脈輸注6．5小時(shí)(停止注射時(shí)間[t]=-30分鐘)至血漿葡萄糖濃度正常：t=0分鐘靜脈推注葡萄糖(0.3g／kg，30秒；)前3小時(shí)，開始靜脈輸注本品或生理鹽水持續(xù)5小時(shí)。胰高血糖素分泌：對(duì)2型糖尿病患者，艾塞那肽可減緩胰高血糖素的分泌并在高血糖時(shí)降低血清胰高血糖素的濃度。通過(guò)降低胰高血糖素濃度進(jìn)一步減少肝臟的葡萄糖輸出，從而降低胰島素的需求。但是，本品并不影響胰高血糖素對(duì)低血糖的正常反應(yīng)。胃排空：本品延緩胃的排空，從而使循環(huán)中食物來(lái)源的葡萄糖吸收率下降。食物攝入：在動(dòng)物和人類中，已證實(shí)給予艾塞那肽能減少食物的攝入。藥效學(xué)餐后血糖：艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐后血糖濃度(圖2)。圖2：服用二甲雙胍、磺酰脲類或兩藥合用(N=54)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽*1天后的餐后血糖濃度的平均值(+標(biāo)準(zhǔn)誤) *平均劑量(7.8微克，根據(jù)體重)皮下注射?？崭寡窃诨加?型糖尿病且空腹高血糖患者中進(jìn)行的單劑量交叉臨床研究表明．注射本品后，胰島素立即釋放。與安慰劑相比．注射本品后血漿血糖濃度降低(圖3)。圖3：2糖尿病患者(N=12)空腹單次注射艾塞那肽*或安慰劑后血清胰島素和血漿葡萄糖濃度的平均值(+標(biāo)準(zhǔn)誤)*根據(jù)基線體重，皮下注射艾塞那肽的平均劑量為9.1微克。毒性研究遺傳毒性在Ames細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在有或沒(méi)有代謝活化時(shí)，艾塞那肽均無(wú)致突變或致畸變性。艾塞那肽在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中．結(jié)果也呈陰性。生殖毒性在小鼠生殖學(xué)研究中，對(duì)雄性小鼠從交配前4周開始至整個(gè)交配期結(jié)束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對(duì)生殖的不良反應(yīng)。根據(jù)AUC評(píng)估，該暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍。致癌性在一項(xiàng)為期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽劑量組雌性大鼠均觀察到良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤。二個(gè)對(duì)照組雌性大鼠的良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率分別為8%利5%，艾塞那肽低、中、高劑量組分別為14%、11%和23%，根據(jù)AUC計(jì)算，低、中、高劑量組大鼠全身暴露量分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)的5、22和130倍。在一項(xiàng)104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使在劑量高達(dá)250微克/公斤/天時(shí)，也未觀察到腫瘤發(fā)生。根據(jù)AUC計(jì)算，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克／天)暴露量的的95倍。

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