糖尿病(DM)是由不同病因?qū)е乱葝uβ細(xì)胞分泌胰島素不足及/或周?chē)M織胰島素抵抗而引起的以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病群,表現(xiàn)為糖代謝異常、脂代謝異常及多種并發(fā)癥的發(fā)生。高血糖是糖尿病的主要生化特征,其產(chǎn)生與肝臟及外周組織對(duì)葡萄糖的利用減少、肝糖生成增多有關(guān)。確定藥物作用靶點(diǎn),是發(fā)現(xiàn)治療糖尿病新藥的核心問(wèn)題。目前,對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)理尚未十分明確,雖然現(xiàn)有一些不同作用靶點(diǎn)的藥物用于治療糖尿病,但有時(shí)并不能達(dá)到很好的治療效果。因此,尋找新的治療糖尿病的作用靶點(diǎn),開(kāi)發(fā)新型藥物迫在眉睫。葡萄糖激酶(GK)近些年來(lái)逐漸被科研人員所重視,以它為靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)新的藥物是未來(lái)的研究方向,基于該靶點(diǎn)的小分子激活劑研究也非?;钴S。
生物活性至關(guān)重要
葡萄糖激酶在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色,它通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素釋放和促進(jìn)肝臟葡萄糖代謝的雙重作用機(jī)制來(lái)降低血糖。正常生理狀態(tài)下,當(dāng)血糖超過(guò)正常血糖閾值時(shí),肝臟可維持葡萄糖的平衡以使血糖恢復(fù)至正常范圍。糖代謝過(guò)程中各階段的酶可作為高效有力的靶點(diǎn)來(lái)控制血糖平衡。GK作為催化糖酵解的第一個(gè)關(guān)鍵酶,使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖,從而參與糖代謝的各條途徑。因此,肝臟GK在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用,是保證器官組織正常生理功能的關(guān)鍵。
GK活性異常將會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂,從而產(chǎn)生病理改變。青年型早發(fā)糖尿病MODY的深入研究證實(shí)了GK活性改變與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。MODY是一種單基因突變的遺傳性疾病,在已發(fā)現(xiàn)的6種突變基因中,GK基因突變者被命名為MODY-2。除MODY外,一般糖尿病個(gè)體中也普遍存在GK活性下降。對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機(jī)制,導(dǎo)致血糖升高,胰島功能受損和胰島素抵抗加重。尋找能增加GK活性的藥物或措施,以阻止或延緩疾病的發(fā)展,有可能為早期預(yù)防和治療2型糖尿病開(kāi)辟一條新途徑。因此,提高GK的活性、恢復(fù)其功能可治療由于GK活性低下引起的糖尿病,由此引發(fā)了一系列關(guān)于GK活性調(diào)節(jié)機(jī)制的研究,其中以直接作用于GK變構(gòu)位點(diǎn)的小分子激活劑的研究較為活躍。
新藥開(kāi)發(fā)層出不窮
在研究GK與糖尿病的關(guān)系中,人們發(fā)現(xiàn)了許多化合物,如生物素、有機(jī)釩、硒酸鹽等,可通過(guò)改善GK的活性來(lái)治療糖尿病。英國(guó)研究人員給STZ-DM大鼠飼以有機(jī)釩水溶液3個(gè)月,其肝臟GK活性及mRNA水平恢復(fù)正常,血糖明顯下降,尿糖明顯改善,并且未發(fā)現(xiàn)肝腎毒性。硒酸鹽也有類(lèi)似作用。給STZ-DM大鼠硒酸鹽治療10周,其肝臟中GK和丙酮酸激酶的活性及mRNA水平提高2~3倍,磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的活性及mRNA水平下降40%~50%,同時(shí),血糖下降50%,尿糖下降80%,糖耐量明顯改善。西班牙研究人員發(fā)現(xiàn),β3腎上腺素能興奮劑Trecadrine也可通過(guò)提高肝臟GK mRNA水平,使四氧嘧啶誘導(dǎo)的DM大鼠血糖恢復(fù)正常。也有報(bào)道,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)也具有增加β細(xì)胞內(nèi)GK mRNA表達(dá)的作用,可用于DM的治療。
生物素是廣泛存在于體內(nèi)的一種水溶性維生素,主要來(lái)源于食物和腸道細(xì)菌的合成。生物素可通過(guò)提高GK活性來(lái)降低血糖。研究表明:DM大鼠和生物素缺乏大鼠肝臟中的GK活性低于正常。應(yīng)用生物素后,GK活性明顯提高;給正常鼠應(yīng)用生物素后,GK活性也提高40%~50%。同時(shí),生物素也可增加胰島β細(xì)胞的GK活性及mRNA表達(dá)。
近幾年來(lái),人們一直試圖在尋找一些對(duì)GK有活化作用的小分子化合物,并取得了一定進(jìn)展。美國(guó)研究人員Grippo和他們的工作組使用分子篩選的方法從120,000個(gè)合成化合物中,篩選出了一個(gè)GK激活劑,代號(hào)為RO-28-0450。它是消旋體,R構(gòu)型為RO-28-1675,具有生物學(xué)作用。研究者給予糖尿病小鼠GK激活劑后,發(fā)現(xiàn)其動(dòng)物反應(yīng)強(qiáng)烈,單次口服后,動(dòng)物血糖下降一半,甚至低于正常血糖水平。注射給藥可以獲得同樣的效果。在能夠分泌胰島素的胰島β細(xì)胞上測(cè)定激活劑的作用,發(fā)現(xiàn)該激活劑可以在血糖并不高的情況下,誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,幫助糖尿病患者產(chǎn)生少量的激素。當(dāng)化合物作用于肝細(xì)胞時(shí),細(xì)胞釋放葡萄糖減少,從而解決了糖尿病的肝糖代謝問(wèn)題。因此,美國(guó)生理學(xué)家Alan Cherrington評(píng)價(jià)說(shuō),同時(shí)作用于胰腺和肝臟的化合物是很有潛力的。在這之后英國(guó)科研人員Katy G.等人又發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)既新穎又有潛力的葡萄糖激酶激活劑——GKA1和GKA2,并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),其可刺激肝細(xì)胞中葡萄糖的磷酸化、糖酵解及糖原合成,增加GK對(duì)葡萄糖的親和力(前者可增加4倍,后者可增加11倍)。GKA1和GKA2d對(duì)GK抑制劑的親和力也強(qiáng),可引起GK從細(xì)胞核向胞漿的轉(zhuǎn)移。有人認(rèn)為,GKA1和GKA2的結(jié)合位點(diǎn)是催化位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)之外的全新位點(diǎn)。
希望與挑戰(zhàn)并存
基于在血糖平衡控制中起到促進(jìn)胰島素分泌和減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生的雙重作用,GK已被作為2型糖尿病藥物治療中的一個(gè)強(qiáng)有力的潛在靶點(diǎn)。研究人員對(duì)GK小分子激活劑的尋找具有很高的熱情,主要是因?yàn)檫@類(lèi)小分子能夠影響2型糖尿病患者的上述兩個(gè)生理學(xué)反應(yīng)。一般認(rèn)為,聯(lián)合治療較單獨(dú)治療對(duì)控制血糖有更好的效果,但由于GK激活劑具有影響胰島素釋放和肝臟葡萄糖代謝的功能,它可以作為單獨(dú)治療的有效藥物。因此,GK激活劑的前景十分樂(lè)觀:憑借在胰島素釋放和肝臟葡萄糖代謝中的重要作用,在不遠(yuǎn)的將來(lái)它不但可以成為安全有效的臨床治療藥物,還能作為新的藥物工具來(lái)闡明GK在葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡中所起的復(fù)雜功能。
但是,GK激活劑的應(yīng)用還應(yīng)注意到利弊關(guān)系,主要問(wèn)題是該類(lèi)藥物可能造成低血糖。另一個(gè)潛在問(wèn)題是肝臟可能會(huì)出現(xiàn)糖原蓄積問(wèn)題,尤其是當(dāng)組織攝入大量糖時(shí)會(huì)更加嚴(yán)重。同時(shí),該藥物有明顯的作用局限性,它可能對(duì)1型和嚴(yán)重的2型糖尿病無(wú)效,因?yàn)檫@兩種疾病患者的胰島素分泌極少或分泌不足。盡管如此,研究人員對(duì)該類(lèi)藥物持樂(lè)觀態(tài)度,他們認(rèn)為這種不足可以改觀,只要嚴(yán)格控制服用劑量就可以避免副作用的發(fā)生。
總之,隨著研究的深入,更多地了解代謝關(guān)鍵酶與糖尿病的關(guān)系,研制和開(kāi)發(fā)改善關(guān)鍵酶活性的藥物,將為糖尿病的治療開(kāi)辟一條嶄新的途徑。
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