烯二炔類抗生素可作為抗癌藥高效彈頭(林雙君詳細(xì)資料大全)

烯二炔類抗生素可作為抗癌藥高效彈頭

近年來，單克隆抗體導(dǎo)向治療藥物的研發(fā)取得了重大進(jìn)展，但仍存在著一些問題，其中之一是單抗藥物在體內(nèi)實(shí)際到達(dá)腫瘤細(xì)胞的藥量有限。為此，科研人員將單抗藥物高效化，即利用高效“彈頭”藥物制備單抗偶聯(lián)物，使微量的偶聯(lián)物到達(dá)靶部位殺傷腫瘤細(xì)胞。中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院（現(xiàn)更名為北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）醫(yī)藥生物技術(shù)研究所副所長邵榮光教授提出，烯二炔類抗生素對腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用，將其作為新型抗癌藥物的高效“彈頭”頗有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

烯二炔類抗生素是活性最強(qiáng)的抗腫瘤藥物之一，目前已發(fā)現(xiàn)的烯二炔類抗生素有Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素（Neocarzinos-tatin）、Kedarcin和力達(dá)霉素等，它們具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)、新穎的作用機(jī)制和強(qiáng)烈的生物活性。

邵榮光教授介紹的第一個(gè)高效“彈頭”藥物是Calicheamicin，它對癌細(xì)胞的殺傷作用是阿霉素的1000倍。研究證明，它與單抗連接后，對移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有顯著的療效。Mylotarg——Calicheamicin與抗CD33單抗的偶聯(lián)物，是第一個(gè)被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于腫瘤治療的單抗導(dǎo)向藥物，主要治療老年人的復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。在臨床前研究中，Mylotarg可以殺傷CD33表達(dá)陽性的人白血病細(xì)胞株HL-60，同時(shí)抑制其裸鼠移植瘤的生長。臨床試驗(yàn)表明，在140多例首次復(fù)發(fā)的AML患者中，Mylotarg的總有效率達(dá)30%，其中16%完全顯效，13%部分顯效。在年齡分組中，小于60歲組的總有效率略大于60歲組。臨床數(shù)據(jù)還表明，對于多數(shù)大于60歲的AML復(fù)發(fā)病例，由于現(xiàn)行的化療藥物毒性較大，可以采用Mylotarg進(jìn)行治療。

力達(dá)霉素是該所發(fā)現(xiàn)的高活性大分子類抗腫瘤藥物，目前處于臨床試驗(yàn)研究之中。力達(dá)霉素對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用，作用比阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑等強(qiáng)6~7個(gè)數(shù)量級。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，力達(dá)霉素對小鼠移植性腫瘤，包括實(shí)體瘤和白血病均有顯著抑制作用。力達(dá)霉素也是一種有前途的高效“彈頭”。力達(dá)霉素與完整單抗的偶聯(lián)物對移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有顯著療效?？笽V型膠原酶單鏈抗體與力達(dá)霉素的基因工程融合蛋白，不僅能夠與抗原IV型膠原酶和多種腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，還能夠抑制腫瘤細(xì)胞對IV型膠原酶的分泌活性和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。這種融合蛋白對體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的殺傷作用，并能顯著抑制成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）刺激的雞胚尿囊膜新生血管的生成。在可耐受劑量范圍內(nèi)，其對小鼠移植性肝癌的抑制率為95.6%，顯著強(qiáng)于力達(dá)霉素的抑瘤率。

林雙君詳細(xì)資料大全

林雙君，男，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，特別研究員，教授。

基本介紹中文名 ：林雙君 國籍 ：中國 職業(yè) ：曾任威斯康星大學(xué)麥迪遜分校藥學(xué)院研究助理 畢業(yè)院校 ：中國科學(xué)院上海藥物研究所 個(gè)人簡歷,研究方向,發(fā)表論文,個(gè)人簡歷2002年7月畢業(yè)于中國科學(xué)院化學(xué)所，從事生物轉(zhuǎn)化和生物催化研究，獲有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位。 2002年12月至2005年8月在加拿大的埃爾伯塔大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究，主要從事糖轉(zhuǎn)移酶的生化表征和糖轉(zhuǎn)移酶在寡糖合成中的套用，以及寡糖的化學(xué)合成。2005年9月任威斯康星大學(xué)麥迪遜分校藥學(xué)院研究助理，主要從事烯二炔類抗生素的生物合成研究。于2008年9月回國，受聘于上海交通大學(xué)任特別研究員，現(xiàn)任職于上海交通大學(xué)微生物代謝教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。共發(fā)表21篇SCI研究論文，其中JACS 3篇、 PNAS 2篇、Nature Structural & Molecular Biology 1 篇，以及有機(jī)化學(xué)專業(yè)雜志JOC 2篇。研究方向1. 抗菌和抗腫瘤的微生物次級代謝產(chǎn)物的生物合成和組合生物合成 微生物次代謝物是由微生物產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，通常結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性官能團(tuán)較多。這些天然產(chǎn)物的合成通常是以小分子為原料，經(jīng)過一系列連續(xù)的酶催化反應(yīng)組裝合成的。通過克隆負(fù)責(zé)目標(biāo)天然產(chǎn)物的生物合成基因簇，闡明天然產(chǎn)物在生物體內(nèi)的生物合成途徑，闡述酶催化反應(yīng)的機(jī)理。再通過對目標(biāo)天然產(chǎn)物合成途徑中的合成基因或調(diào)控基因做合理的修飾，以期產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似的“非天然”的天然產(chǎn)物，豐富可供生理活性化合物篩選的物質(zhì)基礎(chǔ)。 2. 微生物來源的生理活性天然產(chǎn)物的篩選和鑒定 自20世紀(jì)20年代末青霉素的發(fā)現(xiàn)至今，微生物仍然是藥物和藥物先導(dǎo)化合物的重要來源?；跇O端環(huán)境微生物包括深海微生物、嗜熱、嗜鹽、嗜壓微生物以及共生微生物產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的化合物的高幾率，套用主要疾病如腫瘤、心血管疾病、糖尿病和感染性疾病作為靶標(biāo)，對微生物的代謝物進(jìn)行篩選、分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定。 3. 酶作為生物催化劑在有機(jī)合成中的套用 酶作為重要的生物催化劑，具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。在理解生物合成途徑中催化天然產(chǎn)物生物合成的酶的催化機(jī)理的基礎(chǔ)上，拓展酶催化在有機(jī)合成中的套用，豐富有機(jī)合成方法學(xué)的研究。發(fā)表論文主要代表性論文： 1. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “A Free-Standing Condensation Enzyme Catalyzing Ester Bond Formation in C-1027 Biosynthesis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009,106, 4183-4188. 2. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “Characterization of the Two-Component, FAD-Dependent Monooxygenase SgcC that Requires Carrier Protein-Tethered Substrates for the Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027”. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6616-6623. 3. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “Regiospecific Chlorination of (S)-?-Tyrosyl-S-Carrier Protein Catalyzed by SgcC3 in the Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027”. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12432-8. 4. Van Lanen SG, Lin SJ and Shen B*, “The Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027 Involves a New Branching Point in Chori *** ate Metaboli *** ” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, 105, 494-499.( Featured in C & E News, January 14, 2008, p36) 5. Luo Y, Lin SJ, Zhang J, Cooke HA, Bruner SD and Shen B*, “Regiospecific O-methylation of naphthoic acids catalyzed by NcsB1, an O-methyltransferase involved in the biosynthesis of the enediyne antitumor abtibiotic neocarzinastatin”. J. Biol. Chem. 2008, 283, 14694-14702. 6. Van Lanen SG, Lin SJ, Dorrestein PC, Kelleher NL, Shen B*, “Substrate specificity of the adenylation enzyme SgcC1 involved in the biosynthesis of the enediyne antitumor antibiotic C-1027” J. Biol. Chem. 2006, 281, 29633-29640. 7. Rose NL, Completo GC, Lin SJ, McNeil M, Palcic MM*, Lowary TL*. “Expression, Purification, and Characterization of a Galactofuranosyltransferase Involved in Mycobacterium tuberculosis Arabinogalactan Biosynthesis” J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6721-6729. 8. Greco A, Ho JGS, Lin SJ, Palcic MM, Rupnik M, Ng KKS*, “Carbohydrate Recognition by Clostridium difficile Toxin A” Nature Structural & Molecular Biology 2006, 13, 460-461. 9. 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