探索神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用之路(血液病專家郝其軍？)

探索神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用之路

神經(jīng)保護(hù)劑在卒中的治療中已得到廣泛重視，其應(yīng)用呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，并經(jīng)歷過(guò)很多大型研究。然而，令人感到沮喪的是這些研究只是在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面取得了可喜的成績(jī)，在臨床上卻常常觸到“暗礁”。因此，世界上許多國(guó)家的卒中防治指南，都不推薦使用神經(jīng)保護(hù)劑。在此情況下，神經(jīng)保護(hù)劑將何去何從？Geoffrey Donnan教授在此次高峰論壇上所作的專題報(bào)告中，指出了神經(jīng)保護(hù)劑的發(fā)展方向。

Donnan教授重點(diǎn)介紹了自由基清除劑的作用。他指出，在卒中發(fā)生時(shí)，大腦缺血是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而針對(duì)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)劑有很多種，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、離子拮抗劑等，但其在臨床上很少有實(shí)效。新近問(wèn)世的一種自由基清除劑——NXY－059，被發(fā)現(xiàn)不但有清除自由基的作用，而且有神經(jīng)保護(hù)的作用。在Ⅰ期臨床研究中，人們已初步發(fā)現(xiàn)NXY－059可以改善一些相關(guān)指標(biāo)。Donnan教授說(shuō)，自由基在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中處于中心的位置，自由基清除劑通過(guò)清除自由基，可達(dá)到減少細(xì)胞死亡的目的。

在談到缺血性卒中的治療時(shí)，Donnan教授推薦聯(lián)合使用溶栓劑和神經(jīng)保護(hù)劑。因?yàn)橛醒芯孔C實(shí)，接受溶栓治療的患者同時(shí)使用NXY-059，可明顯減少其非癥狀性腦內(nèi)出血和癥狀性腦內(nèi)出血的發(fā)生。在一項(xiàng)溶栓和神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)腦梗死灶體積影響的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用尿激素或NXY-059，沒(méi)有聯(lián)合用藥的效果好。

Donnan教授同時(shí)指出，缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是多個(gè)途徑的反應(yīng)：早期超快期反應(yīng)包括氧代謝異常、能量代謝異常以及去極化損傷；中期反應(yīng)為一些細(xì)胞毒性反應(yīng)；晚期會(huì)出現(xiàn)一些炎性介質(zhì)以及細(xì)胞凋亡。因此，能夠阻斷多個(gè)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑的藥物要比阻斷一個(gè)途徑的藥物效果要好。研究證實(shí)，同時(shí)使用兩種神經(jīng)保護(hù)劑的效果，優(yōu)于單一神經(jīng)保護(hù)劑的使用。

Donnan教授還向與會(huì)者介紹了應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑的一種全新理念——院前使用神經(jīng)保護(hù)劑。在他設(shè)計(jì)的腦血管病搶救流程圖中，不管患者發(fā)生什么類型的卒中，均首先給予神經(jīng)保護(hù)劑，然后通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)區(qū)分是出血性還是缺血性卒中：如果是出血性卒中，應(yīng)使用VII因子（一種新開(kāi)發(fā)的促凝劑）治療；如果是缺血性卒中，則應(yīng)進(jìn)行再灌注、抗血小板和神經(jīng)保護(hù)劑治療。

他說(shuō)，院前使用神經(jīng)保護(hù)劑須滿足三個(gè)條件：安全有效、容易經(jīng)靜脈使用、出血性卒中患者和缺血性卒中患者都能使用。

“這種先進(jìn)的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用理念，目前還不能在臨床上應(yīng)用。”Donnan教授說(shuō)，由于存在患者輸送等難題，目前院前使用神經(jīng)保護(hù)劑在臨床上并不具備可行性，而只是一種美好的設(shè)想。

血液病專家郝其軍？

陜西省血液病防治研究所附屬醫(yī)院血液病專家郝其軍郝所長(zhǎng)簡(jiǎn)介如下

郝其軍50載倡導(dǎo)、探索、踐行中醫(yī)治療血液病之路

郝其軍是陜西省血液病研究所所長(zhǎng)

陜西省血液病防治研究所附屬醫(yī)院院長(zhǎng)

陜西郝其軍制藥股份有限公司董事長(zhǎng)

“復(fù)方皂礬丸”、“升血小板膠囊”發(fā)明人，他研制的復(fù)方阜硏丸、升血小板膠囊及桃芪生血膠蠹已批準(zhǔn)為國(guó)家級(jí)治療藥品，復(fù)方皂研丸已成為國(guó)家中藥保護(hù)品種，國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品，<中華人民共和國(guó)藥典》（2010版）收錄品種，受國(guó)家保密局的秘密技術(shù)保護(hù)。

【郝其軍格言】

凡事不弛于空想，不騖于噓聲，而唯一求真的態(tài)度做踏實(shí)的功夫。

以此態(tài)度行醫(yī)，則可拯救病患者，以此態(tài)度辦院，則功業(yè)可就。

【人生經(jīng)歷】

郝其軍先生12歲患再生障礙性貧血—陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征，先后曾多次住院共8年，輸血2萬(wàn)余毫升，當(dāng)時(shí)使用了強(qiáng)的松和丙酸睪丸酮未見(jiàn)療效，隨著使用中藥治療使病情穩(wěn)定，出院后他最大的渴望是能痊愈健康活下來(lái)，從自身體驗(yàn)中總
結(jié)前面醫(yī)生的藥方鉆研祖國(guó)醫(yī)學(xué)，苦心鉆研中醫(yī)、中藥并堅(jiān)持治療，最終治愈了自己 ,現(xiàn)已逾古稀，身體尚健。

　　【科研成果】

郝其軍40余年專注疑難血液病的研究治療，先后研發(fā)成功復(fù)方皂礬丸、升血小板膠囊、桃芪生血膠囊等國(guó)藥，以及骨髓重建膠囊、健髓生血丸、再障1-6號(hào)湯、升血小板1-2號(hào)湯、白1-白3方等院內(nèi)制劑及湯劑。郝其軍發(fā)明的治療疑難血液病的系列藥物，為中醫(yī)中藥治療血液病做出重大貢獻(xiàn)，彌補(bǔ)了西醫(yī)西藥治療血液病副作用大、容易復(fù)發(fā)的窘境。

1、復(fù)方皂礬丸：國(guó)家級(jí)中藥保密配方，具有溫腎健髓、益氣養(yǎng)陰、生血止血之功效，問(wèn)世近40年來(lái)，被全國(guó)1000多家三級(jí)甲等醫(yī)院用于臨床治療中，用于再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、MDS及惡性腫瘤放、化療引起的骨髓損傷、血細(xì)胞減少癥。

2、升血小板膠囊：國(guó)內(nèi)首家治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的特效藥物。具有清熱解毒、涼血止血、散瘀消斑的功效，用于特發(fā)性血小板減少性紫癜，急性型及慢性型急性發(fā)作的血熱妄行證。臨床運(yùn)用近30年

3、骨髓重健膠囊：促進(jìn)造血干細(xì)胞系增生，可明顯促進(jìn)血細(xì)胞的增殖與分化，增加血紅蛋白數(shù)量，并可增加白細(xì)胞及血小板骨髓生成，治療多種貧血。還可作為良好的骨髓保護(hù)劑與化療一并使用，保護(hù)好正常細(xì)胞不被化療過(guò)度殺傷。

4、健髓生血丸：具有養(yǎng)陰潤(rùn)燥、軟堅(jiān)消瘰、清熱解毒的作用，抑制DNA、RNA復(fù)制，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，加速白血病細(xì)胞程序性死亡。專用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和化療藥物耐藥的急性白血病及MDS轉(zhuǎn)化的白血病。

5、再障1-6號(hào)湯劑：每個(gè)型號(hào)的中藥湯劑均由特定藥物組成基本方型，然后再根據(jù)病情進(jìn)行辯證加減，具有強(qiáng)化健髓生血藥，有健髓生血作用。用于再生障礙性貧血、MDS等，可廣泛應(yīng)用于多種原因引起的骨髓造血功能減低導(dǎo)致血常規(guī)一系或多系血細(xì)胞減少或其并發(fā)癥，感染發(fā)熱、出血、月經(jīng)過(guò)多或陰道流血。

6、升血小板1-2號(hào)湯：促進(jìn)血小板生成，增加血小板數(shù)量，適用于各類型血小板減少癥。

7、白1-白3方湯劑：用于治療各種白血病有良好療效，恢復(fù)體質(zhì)，增強(qiáng)自身免疫能力，有抑制骨髓生成白血病細(xì)胞的功能。

【所獲榮譽(yù)】

郝其軍40余年以中醫(yī)藥主導(dǎo)治療的血液病患者遍布國(guó)內(nèi)外30多個(gè)省(區(qū))市、港、澳、臺(tái)地區(qū)和美、日、英、東南亞等國(guó)家，取得治療疑難血液病的重大進(jìn)展。

1、《人民日?qǐng)?bào)》、《工人日?qǐng)?bào)》、《健康報(bào)》，美、日等報(bào)刊曾200多次宣傳和表彰了郝其軍院長(zhǎng)的先進(jìn)事跡。

2、中央電視臺(tái)、東方電視臺(tái)、陜西電視臺(tái)、西安電視臺(tái)、北京電視臺(tái)、海南電視臺(tái)等幾十家電視臺(tái)先后多次對(duì)郝其軍進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)，中央新聞電影紀(jì)錄片廠也為他拍攝了《我以我血壯中華》、《灑向人間都是情》的專題片。

3、中央電視臺(tái)“東方之子”節(jié)目組介紹了他在探討血液病治療方面的成就，成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不可多得的“東方之子”。

4、2013年，由常懷友、毛濃曦執(zhí)筆，中國(guó)工人出版社出版郝其軍自傳《挑戰(zhàn)血液病的郝其軍》，該書(shū)全面系統(tǒng)講述了郝其軍多年來(lái)與血液病做斗爭(zhēng)，研究治療多種血液病的經(jīng)歷。

Nature 論文：探索深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的個(gè)體差異

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNNs）是 AI 領(lǐng)域的重要成果，但它的 “存在感” 已經(jīng)不僅僅限于該領(lǐng)域。

一些前沿生物醫(yī)學(xué)研究，也正被這一特別的概念所吸引。特別是計(jì)算神經(jīng)科學(xué)家。

在以前所未有的任務(wù)性能徹底改變計(jì)算機(jī)視覺(jué)之后，相應(yīng)的 DNNs 網(wǎng)絡(luò)很快就被用以試著解釋大腦信息處理的能力，并日益被用作靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦神經(jīng)計(jì)算的建模框架。經(jīng)過(guò)任務(wù)優(yōu)化的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)成為預(yù)測(cè)靈長(zhǎng)類動(dòng)物視覺(jué)皮層多個(gè)區(qū)域活動(dòng)的最佳模型類型之一。

用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬大腦或者試圖讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更像大腦正成為主流方向的當(dāng)下，有研究小組卻選擇用神經(jīng)生物學(xué)的方法重新審視計(jì)算機(jī)學(xué)界發(fā)明的DNNs。

而他們發(fā)現(xiàn)，諸如改變初始權(quán)重等情況就能改變網(wǎng)絡(luò)的最終訓(xùn)練結(jié)果。這對(duì)使用單個(gè)網(wǎng)絡(luò)來(lái)窺得生物神經(jīng)信息處理機(jī)制的普遍做法提出了新的要求：如果沒(méi)有將具有相同功能的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有的差異性納入考慮的話，借助這類網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行生物大腦運(yùn)行機(jī)制建模將有可能出現(xiàn)一些隨機(jī)的影響。要想盡量避免這種現(xiàn)象，從事 DNNs 研究的計(jì)算神經(jīng)科學(xué)家，可能需要將他們的推論建立在多個(gè)網(wǎng)絡(luò)實(shí)例組的基礎(chǔ)上，即嘗試去研究多個(gè)相同功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的質(zhì)心，以此克服隨機(jī)影響。

而對(duì)于 AI 領(lǐng)域的研究者，團(tuán)隊(duì)也希望這種表征一致性的概念能幫助機(jī)器學(xué)習(xí)研究人員了解在不同任務(wù)性能水平下運(yùn)行的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的差異。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由被稱為 “感知器”、相互連接的單元所建立，感知器則是生物神經(jīng)元的簡(jiǎn)化數(shù)字模型。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)至少有兩層感知器，一層用于輸入層，另一層用于輸出層。在輸入和輸出之間夾上一個(gè)或多個(gè) “隱藏” 層，就得到了一個(gè) “深層” 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些層越多，網(wǎng)絡(luò)越深。

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以通過(guò)訓(xùn)練來(lái)識(shí)別數(shù)據(jù)中的特征，就比如代表貓或狗圖像的特征。訓(xùn)練包括使用一種算法來(lái)迭代地調(diào)整感知器之間的連接強(qiáng)度（權(quán)重系數(shù)），以便網(wǎng)絡(luò)學(xué)會(huì)將給定的輸入（圖像的像素）與正確的標(biāo)簽（貓或狗）相關(guān)聯(lián)。理想狀況是，一旦經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)該能夠?qū)λ郧皼](méi)有見(jiàn)過(guò)的同類型輸入進(jìn)行分類。

但在總體結(jié)構(gòu)和功能上，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還不能說(shuō)是嚴(yán)格地模仿人類大腦，其中對(duì)神經(jīng)元之間連接強(qiáng)度的調(diào)整反映了學(xué)習(xí)過(guò)程中的關(guān)聯(lián)。

一些神經(jīng)科學(xué)家常常指出深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與人腦相比存在的局限性：?jiǎn)蝹€(gè)神經(jīng)元處理信息的范圍可能比 “失效” 的感知器更廣，例如，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)常依賴感知器之間被稱為反向傳播的通信方式，而這種通信方式似乎并不存在于人腦神經(jīng)系統(tǒng)。

然而，計(jì)算神經(jīng)科學(xué)家會(huì)持不同想法。有的時(shí)候，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)似乎是建模大腦的最佳選擇。

例如，現(xiàn)有的計(jì)算機(jī)視覺(jué)系統(tǒng)已經(jīng)受到我們所知的靈長(zhǎng)類視覺(jué)系統(tǒng)的影響，尤其是在負(fù)責(zé)識(shí)別人、位置和事物的路徑上，借鑒了一種被稱為腹側(cè)視覺(jué)流的機(jī)制。

對(duì)人類來(lái)說(shuō)，腹側(cè)神經(jīng)通路從眼睛開(kāi)始，然后進(jìn)入丘腦的外側(cè)膝狀體，這是一種感覺(jué)信息的中繼站。外側(cè)膝狀體連接到初級(jí)視覺(jué)皮層中稱為 V1 的區(qū)域，在 V1 和 V4 的下游是區(qū)域 V2 和 V4，它們最終通向下顳葉皮層。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的大腦也有類似的結(jié)構(gòu)（與之相應(yīng)的背部視覺(jué)流是一條很大程度上獨(dú)立的通道，用于處理看到運(yùn)動(dòng)和物體位置的信息）。

這里所體現(xiàn)的神經(jīng)科學(xué)見(jiàn)解是，視覺(jué)信息處理的分層、分階段推進(jìn)的：早期階段先處理視野中的低級(jí)特征（如邊緣、輪廓、顏色和形狀），而復(fù)雜的表征，如整個(gè)對(duì)象和面孔，將在之后由顳葉皮層接管。

如同人的大腦，每個(gè) DNN 都有獨(dú)特的連通性和表征特征，既然人的大腦會(huì)因?yàn)閮?nèi)部構(gòu)造上的差異而導(dǎo)致有的人可能記憶力或者數(shù)學(xué)能力更強(qiáng)，那訓(xùn)練前初始設(shè)定不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是否也會(huì)在訓(xùn)練過(guò)程中展現(xiàn)出性能上的不同呢？

換句話說(shuō)，功能相同，但起始條件不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間究竟有沒(méi)有差異呢？

這個(gè)問(wèn)題之所以關(guān)鍵，是因?yàn)樗鼪Q定著科學(xué)家們應(yīng)該在研究中怎樣使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

在之前 Nature 通訊發(fā)布的一篇論文中，由英國(guó)劍橋大學(xué) MRC 認(rèn)知及腦科學(xué)研究組、美國(guó)哥倫比亞大學(xué) Zuckerman Institute 和荷蘭拉德堡大學(xué)的 Donders 腦科學(xué)及認(rèn)知與行為學(xué)研究中心的科學(xué)家組成的一支科研團(tuán)隊(duì)，正試圖回答這個(gè)問(wèn)題。論文題目為《Individual differences among deep neural network models》。

根據(jù)這篇論文，初始條件不同的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，確實(shí)會(huì)隨著訓(xùn)練進(jìn)行而在表征上表現(xiàn)出越來(lái)越大的個(gè)體差異。

此前的研究主要是采用線性典范相關(guān)性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）來(lái)比較神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)表征差異。

這一次，該團(tuán)隊(duì)的研究采用的也是領(lǐng)域內(nèi)常見(jiàn)的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。

該分析法源于神經(jīng)科學(xué)的多變量分析方法，常被用于將計(jì)算模型生產(chǎn)的數(shù)據(jù)與真實(shí)的大腦數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，在原理上基于通過(guò)用 “雙（或‘對(duì)’）” 反饋差異表示系統(tǒng)的內(nèi)部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差異矩陣（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有雙反饋組所組成的幾何則能被用于表示高維刺激空間的幾何排布。

兩個(gè)系統(tǒng)如果在刺激表征上的特點(diǎn)相同（即表征差異矩陣的相似度高達(dá)一定數(shù)值），就被認(rèn)為是擁有相似的系統(tǒng)表征。

表征差異矩陣的相似度計(jì)算在有不同維度和來(lái)源的源空間（source spaces）中進(jìn)行，以避開(kāi)定義 “系統(tǒng)間的映射網(wǎng)絡(luò)”。本研究的在這方面上的一個(gè)特色就是，使用神經(jīng)科學(xué)研究中常用的網(wǎng)絡(luò)實(shí)例比較分析方法對(duì)網(wǎng)絡(luò)間的表征相似度進(jìn)行比較，這使得研究結(jié)果可被直接用于神經(jīng)科學(xué)研究常用的模型。

最終，對(duì)比的結(jié)果顯示，僅在起始隨機(jī)種子上存在不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間存在明顯個(gè)體差異。

該結(jié)果在采用不同網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，不同訓(xùn)練集和距離測(cè)量的情況下都成立。團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為，這種差異的程度與 “用不同輸入訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)” 所產(chǎn)生的差異相當(dāng)。

如上圖所示，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算對(duì)應(yīng) RDM 之間的所有成對(duì)距離，比較 all-CNN-C 在所有網(wǎng)絡(luò)實(shí)例和層、上的表示幾何。

再通過(guò) MDS 將 a 中的數(shù)據(jù)點(diǎn)（每個(gè)點(diǎn)對(duì)應(yīng)一個(gè)層和實(shí)例）投影到二維。各個(gè)網(wǎng)絡(luò)實(shí)例的層通過(guò)灰色線連接。雖然早期的代表性幾何圖形高度相似，但隨著網(wǎng)絡(luò)深度的增加，個(gè)體差異逐漸顯現(xiàn)。

在證明了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在的顯著個(gè)體差異之后，團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索了這些差異存在的解釋。

隨后，研究者再通過(guò)在訓(xùn)練和測(cè)試階段使用 Bernoulli dropout 方法調(diào)查了網(wǎng)絡(luò)正則化（network regularization）對(duì)結(jié)果能造成的影響，但發(fā)現(xiàn)正則化雖然能在一定程度上提升 “采用不同起始隨機(jī)種子的網(wǎng)絡(luò)之表征” 的一致性，但并不能修正這些網(wǎng)絡(luò)間的個(gè)體差異。

最后，通過(guò)分析網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練軌跡與個(gè)體差異出現(xiàn)的過(guò)程并將這一過(guò)程可視化，團(tuán)隊(duì)在論文中表示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的性能與表征一致性間存在強(qiáng)負(fù)相關(guān)性，即網(wǎng)絡(luò)間的個(gè)體差異會(huì)在訓(xùn)練過(guò)程中被加劇。

總而言之，這項(xiàng)研究主要調(diào)查了多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在最少的實(shí)驗(yàn)干預(yù)條件下是否存在個(gè)體差異，即在訓(xùn)練開(kāi)始前為網(wǎng)絡(luò)設(shè)置不同權(quán)重的隨機(jī)種子，但保持其他條件一致，并以此拓展了此前與 “神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間相關(guān)性” 有關(guān)的研究。

除了這篇 這篇 研究以外，“深度學(xué)習(xí)三巨頭” 之一、著名 AI 學(xué)者 Hinton 也有過(guò)與之相關(guān)的研究，論文名為《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探討了測(cè)量深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表示相似性的問(wèn)題，感興趣的讀者可以一并進(jìn)行閱讀。

Refrence：

[1]/articles/s41467-020-19632-w#citeas

[2]https://www.quantamagazine.org/deep-neural-networks-help-to-explain-living-brains-20201028/

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77513.html.

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