開發(fā)PPAR多通道激動(dòng)劑須謹(jǐn)慎

開發(fā)過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑曾經(jīng)受到藥物研發(fā)人員的青睞，認(rèn)為其在2006~2012年將成為抗2型糖尿病的主要藥物，但是，今年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不理想。最近，阿斯利康制藥公司停止了其雙通道PPAR激動(dòng)劑Galida（Tesaglitazar）的開發(fā)，令這類藥物的開發(fā)前景布滿了陰影。

阿斯利康制藥公司稱，涉及2245名病人的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有證明該藥和現(xiàn)有的2型糖尿病治療藥物相比有顯著的優(yōu)越性，特別是比較了其風(fēng)險(xiǎn)-利益評(píng)估結(jié)果。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它會(huì)使血清肌酐上升，而腎小球?yàn)V過率下降。盡管這些副作用都是可逆性的，停藥后即自行消失，和腎毒性也沒有關(guān)聯(lián)。但值得注意的是，以前的4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GALLANT6、7、8、9）和一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ARMOR)都出現(xiàn)了相同的問題。

以前被寄予很大期望的雙通道PPAR激動(dòng)劑都先后因?yàn)榘踩詥栴}被叫停，如2003年底默克制藥公司的MK－767，被FDA要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)；2005年日本武田制藥公司的TAK－559；2003年初諾和諾德制藥公司的Ragalitazar（原開發(fā)企業(yè)是印度瑞迪制藥公司）；2001年葛蘭素史克制藥公司的Rarglitazar。2005年百事美施貴寶制藥公司退出和默克制藥公司聯(lián)合開發(fā)雙通道的PPAR激動(dòng)劑，原因也是FDA要求提供更多關(guān)于安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

從這些藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，它們的治療窗和安全窗十分接近，可能不適宜繼續(xù)開發(fā)雙通道的化合物。而單通道激動(dòng)劑，如貝脂類化合物（PPARα激動(dòng)劑）及噻唑烷二酮類（PPARγ激動(dòng)劑）已經(jīng)上市，并取得比較好的療效。

Galida曾經(jīng)被分析認(rèn)為如果在2008年上市，2012年的銷售就可達(dá)到4.27億美元。仍處于開發(fā)中的此類化合物仍然有不少，甚至有三通道的PPAR激動(dòng)劑被研究出來。其中，禮來和Ligand公司共同開發(fā)的Naveglitazar、三井制藥公司和Perlegen科學(xué)公司共同開發(fā)的Netoglitazone α－δ－γ三通道PPAR激動(dòng)劑，以及羅氏制藥公司的PPARα激動(dòng)劑K-ill都是在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段就結(jié)束了。

相關(guān)鏈接：

PPAR因能夠被過氧化物酶體增殖物激活而得名，是參與脂質(zhì)遷移和代謝過程的核受體。PPAR存在3種亞型：PPARα、PPARδ和PPARγ，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和抑制或促進(jìn)脂肪生成，在脂類代謝中發(fā)揮重要作用。其在慢性病（如糖尿病、肥胖、動(dòng)脈硬化和癌癥等）中的作用已得到廣泛研究。

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