G蛋白偶聯(lián)受體固有活性為新藥開發(fā)提供新思路

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族，是一類具有7個(gè)跨膜螺旋的跨膜蛋白受體，GPCR的結(jié)構(gòu)特征和在信號(hào)傳導(dǎo)中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標(biāo)。近來研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)G蛋白偶聯(lián)受體具有一個(gè)很重要的特性——固有活性，即在無激動(dòng)劑條件，受體固有的維持激活并維持下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的活性。G蛋白偶聯(lián)受體固有活性為新藥開發(fā)提供了新的視點(diǎn)，反相激動(dòng)劑開發(fā)、基因敲除/敲入治療技術(shù)、固有激活受體技術(shù)是根據(jù)G蛋白偶聯(lián)受體固有活性進(jìn)行新藥開發(fā)的三個(gè)重要方面。

反相激動(dòng)劑

在G蛋白偶聯(lián)受體固有性活性中，激動(dòng)劑可增加基礎(chǔ)G蛋白及效應(yīng)系統(tǒng)的活性，拮抗劑可對(duì)基礎(chǔ)活性無效應(yīng)，反相激動(dòng)劑可降低G蛋白基礎(chǔ)活性。相當(dāng)多的G蛋白偶聯(lián)受體具有反相激動(dòng)劑。反相激動(dòng)劑對(duì)于具固有活性的G蛋白偶聯(lián)受體所造成的疾病有治療價(jià)值，例如，KSHV-G蛋白偶聯(lián)受體的反相激動(dòng)劑可用于治療卡波濟(jì)肉瘤。但是，現(xiàn)有的反相激動(dòng)劑蛋白質(zhì)特性限制了它們的臨床應(yīng)用。

目前，具有固有活性的PTH-PTHrPR突變體的反相激動(dòng)劑已經(jīng)被鑒定出，這種化合物可能用來治療干骺端軟骨發(fā)育異常。反相激動(dòng)劑對(duì)促甲狀腺素受體(TSHR)和促黃體生成素受體(LHR)的作用可分別用來治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及青春期早熟。與阻礙固有活性功能相比，反相激動(dòng)劑在恢復(fù)正常的GPCRs的功能上更加重要。

基因敲除/敲入技術(shù)

能導(dǎo)致疾病的GPCR突變體在另一方面也有治療價(jià)值，在PTH/PTHrP基因敲除老鼠中，具固有活性PTH-PTHrPR的特定表達(dá)能拯救PTH/PTHrP缺陷的實(shí)驗(yàn)鼠。所以，有固有活性的GPCR突變體能彌補(bǔ)相應(yīng)受體的激素缺陷。在基因表達(dá)上，具固有活性的GPCR突變體基因敲入是一種使內(nèi)源性配體（如胰島素）下調(diào)，從受體激活上直接考慮的很有前景的基因治療方法?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，具固有活性的GPCR突變體基因敲入不失為一種相應(yīng)的激素替代治療方法。這種替代治療對(duì)于那種應(yīng)用費(fèi)用昂貴的激素，或激素給藥吸收困難的患者更加有實(shí)際意義。基因載體技術(shù)的發(fā)展使這種治療用于臨床更加有可能。

固有激活受體技術(shù)

因?yàn)镚蛋白偶聯(lián)受體是極具吸引力的藥物治療靶點(diǎn)，幾十年來，世界各國(guó)的醫(yī)藥公司都傾注全力開發(fā)這類受體靶點(diǎn)。目前，幾百種新鑒定出的G蛋白偶聯(lián)受體為新藥，特別是為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥開發(fā)提供了充足的機(jī)會(huì)，這些新鑒定的受體可成為21世紀(jì)新藥開發(fā)的重點(diǎn)。

但是對(duì)于這些受體，研究者面臨兩大問題：一是如何鑒定特定疾病過程相關(guān)的所有G蛋白偶聯(lián)受體類型，及區(qū)分不同G蛋白偶聯(lián)受體亞型藥理和信號(hào)傳導(dǎo)的差異；二是如何找到通過立體結(jié)構(gòu)分析設(shè)計(jì)選擇性的G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)因子的方法。為了解決這些問題，產(chǎn)生了新的鑒定小分子藥物與G蛋白偶聯(lián)受體作用的固有激活受體技術(shù)（CART）篩選方法，利用這種方法可以在不需要使用內(nèi)源性配體的條件下篩選藥物。

通過基因序列以及與內(nèi)源性配體相互作用的能力已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將近160種G蛋白偶聯(lián)受體。為了找到這些潛在藥物靶點(diǎn)的配體，需要鑒定出一大類的與特定疾病過程相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，并分出各種G蛋白偶聯(lián)受體亞型的藥理和信號(hào)傳導(dǎo)差異。而這種高通量篩選需要一種與沒發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體的孤兒受體結(jié)合的小分子配體的技術(shù)，這種技術(shù)涉及用有固有活性的G蛋白偶聯(lián)受體來鑒定幾類藥理分子，包括激動(dòng)劑、反相激動(dòng)劑和受體異構(gòu)調(diào)節(jié)分子，而G蛋白偶聯(lián)受體胞外所有跨膜環(huán)都是配體和藥物作用區(qū)域。

這種技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性配體未知的受體信號(hào)通路的激活，在沒有內(nèi)源性配體結(jié)合的情況下，G蛋白偶聯(lián)受體仍能固有激活二級(jí)信號(hào)反應(yīng)通路。這種技術(shù)的關(guān)鍵是改變G蛋白偶聯(lián)受體的遺傳結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受體產(chǎn)生穩(wěn)定激活的狀態(tài)。

利用這種方法，穩(wěn)定激活的G蛋白偶聯(lián)受體細(xì)胞模型還可用于篩選調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路的小分子。篩選出這些小分子可進(jìn)一步用作驗(yàn)證受體功能和與疾病關(guān)系的藥理學(xué)工具，這些小分子最終還可能成為藥物設(shè)計(jì)及新治療方法開發(fā)的先導(dǎo)化合物。

CART篩選方法的好處在于：首先，它可模仿配體結(jié)合受體后啟發(fā)的生物反應(yīng)，而這種模仿可以在不知道內(nèi)源性配體的情況下進(jìn)行，這使得從基因序列鑒定到小分子篩出的藥物開發(fā)過程加速。其次，非配體依賴的這種技術(shù)為G蛋白偶聯(lián)受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)因子提供了開發(fā)平臺(tái)。因?yàn)镃ART不需要使用天然配體，因而就沒有候選藥物一定要結(jié)合到配體結(jié)合部位的限制。除了配體結(jié)合部位，其他調(diào)控因子作用于受體其他變構(gòu)部位對(duì)整個(gè)信號(hào)通路的影響都可檢測(cè)到。

與由于自然突變引發(fā)的受體固有活性有關(guān)的人類疾病，包括視網(wǎng)膜炎、先天性夜盲（視紫紅質(zhì)突變）、家族性甲亢（TSH受體突變）、低血鈣（鈣受體突變）、軟骨發(fā)育不良（副甲狀腺受體突變）等。反相激動(dòng)劑是治療這類疾病的潛在藥物，目前，有一些反相激動(dòng)劑治療藥物正處于開發(fā)階段。

表達(dá)有固有活性的β2腎上腺素受體的轉(zhuǎn)基因老鼠表現(xiàn)出心血管變異，而這種變異只能用反相激動(dòng)劑才能逆轉(zhuǎn)。另外，近來Morisset等兩種組胺H3受體異型表現(xiàn)出固有活性。用降低這種固有活性的藥物處理后，研究人員發(fā)現(xiàn)，正常的嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)H3受體具有固有活性，這種固有活性還控制組胺神經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)的神經(jīng)活動(dòng)。對(duì)μ-阿片受體、δ-阿片受體的研究均表明，它們均具有固有活性并具有相應(yīng)的反相激動(dòng)劑，激動(dòng)劑處理誘導(dǎo)小鼠成癮以后，根據(jù)這些受體固有活性的變化，篩選出相應(yīng)的反相激動(dòng)劑或具有μ-激動(dòng)、δ-反相激動(dòng)或者其他組合，并研究其相應(yīng)的信號(hào)通路改變，具有重要意義。

目前的證據(jù)表明，反相激動(dòng)劑可治療由于受體過表達(dá)引起的高基礎(chǔ)活性有活性而導(dǎo)致的疾病，隨著CART等技術(shù)的成熟，對(duì)反相激動(dòng)劑必然會(huì)有更廣泛的研究，其前景廣闊。

通過聚蛋白偶聯(lián)通路發(fā)揮作用的是

發(fā)揮作用的有腎上腺素。G蛋白耦聯(lián)受體，又稱七個(gè)螺旋跨膜蛋白受體，是體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)超家族。該類受體對(duì)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)作出應(yīng)答，配體主要包括生物胺、感覺刺激（如光和氣味等）、脂類衍生物、肽類、糖蛋白、核苷酸、離子和蛋白酶等。GPCRs因能結(jié)合和調(diào)節(jié)G蛋白活性而得名。大多數(shù)的GPCRs的確是通過G蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，但也有研究發(fā)現(xiàn)有些GPCRs通過酪氨酸激酶、Src、Stat3等途徑來傳遞信息，與細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。

說明g蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路！簡(jiǎn)潔的~急?。。。」蛑x?。?！

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路：

胞內(nèi)部分有G蛋白結(jié)合區(qū)。G蛋白α，β，γ三種亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合．當(dāng)受體激活時(shí)GDP－αβγ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，GTP－α與βγ分離并激活效應(yīng)器蛋白，同時(shí)配體與受體分離。

α亞單位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解為GDP，在與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復(fù)原來的靜息狀態(tài)。

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

G蛋白偶聯(lián)受體均是膜內(nèi)在蛋白（Integralmembraneprotein），每個(gè)受體內(nèi)包含七個(gè)α螺旋組成的跨膜結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域?qū)⑹荏w分割為膜外N端（N-terminus），膜內(nèi)C端（C-terminus），3個(gè)膜外環(huán)（Loop）和3個(gè)膜內(nèi)環(huán)。受體的膜外部分經(jīng)常帶有糖基化修飾。

膜外環(huán)上包含有兩個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩(wěn)定受體的空間結(jié)構(gòu)。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白耦聯(lián)受體有著相似的結(jié)構(gòu)，也包含有七個(gè)跨膜螺旋，但同時(shí)也包含有一個(gè)跨膜的通道可供離子通過。

擴(kuò)展資料

G蛋白偶聯(lián)受體的分類：

根據(jù)對(duì)人的基因組進(jìn)行序列分析所得的結(jié)果，人們預(yù)測(cè)出了近千種G蛋白耦聯(lián)受體的基因。這些G蛋白耦聯(lián)受體可以被劃分為六個(gè)類型，分屬其中的G蛋白耦聯(lián)受體的基因序列之間沒有同源關(guān)系。

A類（或第一類，視紫紅質(zhì)樣受體）

B類（或第二類，分泌素受體家族）

C類（或第三類，代謝型谷氨酸受體）

D類（或第四類，真菌交配信息素受體）

E類（或第五類，環(huán)腺苷酸受體）

F類（或第六類，F(xiàn)rizzled/Smoothened家族）

其中第一類即視紫紅質(zhì)樣受體包含了絕大多數(shù)種類的G蛋白耦聯(lián)受體。它被進(jìn)一步分為了19個(gè)子類A1-A19。

最近，有人提出了一種新的關(guān)于G蛋白耦聯(lián)受體的分類系統(tǒng)，被稱為GRAFS，即谷氨酸（Glutamate），視紫紅質(zhì)（Rhodopsin），粘附（Adhesion），F(xiàn)rizzled/Taste2以及分泌素（Secretin）的英文首字母縮寫。

一些基于生物信息學(xué)的研究著眼于預(yù)測(cè)那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯(lián)受體的分類。研究者使用被稱為偽氨基酸組成的方法利用G蛋白偶聯(lián)受體的氨基酸系列來預(yù)測(cè)它們?cè)谏矬w內(nèi)可能的功能以及分類。

-G蛋白偶聯(lián)受體

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