外排泵抑制劑研究進(jìn)展不斷

隨著抗生素和化療藥物的發(fā)展和在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞也產(chǎn)生了各種各樣的耐藥性，其中主動(dòng)外排就是主要機(jī)制之一。外排泵的過度表達(dá)使藥物外排增加，細(xì)胞體內(nèi)藥物濃度下降，臨床療效降低或無效。外排泵抑制劑不僅可以抑制耐藥細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排，恢復(fù)其對(duì)藥物的敏感性，提高耐藥細(xì)菌和腫瘤的臨床治療效果，而且在改善某些藥物的藥動(dòng)學(xué)特性（如提高口服藥物的吸收，降低肝、腎清除率）方面也有廣泛的用途。近年來，外排泵抑制劑的研究取得了較大的進(jìn)展。

ATP水解能驅(qū)動(dòng)型新品頻頻出現(xiàn)

根據(jù)藥物外排機(jī)制的不同，主動(dòng)外排系統(tǒng)可分ATP水解能驅(qū)動(dòng)型外排泵和跨膜質(zhì)子梯度能驅(qū)動(dòng)型外排泵兩大類。

ATP水解能驅(qū)動(dòng)型外排泵抑制劑的共同特點(diǎn)是，通過抑制ATP結(jié)合膜糖蛋白實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)活性。根據(jù)抑制劑與膜糖蛋白結(jié)合的特異性以及親和性大小，目前ATP水解能驅(qū)動(dòng)型外排泵抑制劑已有三代產(chǎn)品出現(xiàn)。

*第一代抑制劑

該類外排泵抑制劑與膜糖蛋白結(jié)合的特異性與親和性不高，在臨床上有各自的適應(yīng)證，且抑制劑量較高，副作用明顯，從而在臨床上的應(yīng)用受限。代表藥物有利血平（reserpine）、維拉帕米（verapamil）、環(huán)孢素A（CsA）、他莫昔芬（tamoxifen）和托瑞米芬（toremifen）等。

維拉帕米是發(fā)現(xiàn)較早的多重耐藥逆轉(zhuǎn)劑，但其逆轉(zhuǎn)活性不強(qiáng)，由于心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。國外研究人員對(duì)四氧代二噻烷和二噻烷維拉帕米衍生物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：這兩類化合物在谷胱苷肽存在時(shí)，某些化合物如RO11-3651和RO11-2751表現(xiàn)出強(qiáng)的抑制外排作用；四氧代二噻烷維拉帕米衍生物（RO11-3651除外）沒有活性，且其他位的結(jié)構(gòu)修飾也不能改善其外排作用，這表明四氧代二噻烷基可能不利于化合物與多重耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）發(fā)生相互作用。脂溶性的大小可能是影響這兩類化合物抑制MRP1活性最重要的因素。

托瑞米芬和他莫昔芬是三苯基乙烯類雌激素拮抗劑。他莫昔芬的逆轉(zhuǎn)活性比托瑞米芬強(qiáng)，但體內(nèi)耐受性較差。研究表明，短期、高劑量托瑞米芬與長春新堿合用，耐受性良好，可有效地逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）。

*第二代抑制劑

該類抑制劑代表藥物有：PSC833(Valspodar)、VX-710（biricodar，incel）、MS-209、GF120918和右旋維拉帕米（dexverapamil）等。

PSC833是環(huán)孢素D的衍生物，活性比CsA高，且沒有CsA的免疫抑制作用。PSC833和米托蒽醌（mitoxantrone）、依托泊甙(etoposide)、阿糖胞苷（Cytarabine）聯(lián)合治療急性骨髓白血病，在多中心二期臨床試驗(yàn)中獲得較好的評(píng)價(jià)。

VX-710為哌啶類衍生物，是廣譜外排泵抑制劑，對(duì)P-糖蛋白（P-gp）和MRP1同時(shí)具有抑制作用。VX-710和紫杉醇（paclitaxel）聯(lián)合治療耐藥卵巢癌二期評(píng)價(jià)的結(jié)果表明：它可以恢復(fù)耐藥腫瘤對(duì)紫杉醇的敏感性，且安全性和耐受性較好。

MS-209是一個(gè)新穎的喹啉衍生物，與化療藥物聯(lián)合用藥可以逆轉(zhuǎn)耐藥人小細(xì)胞肺癌（SCLC）的耐藥性，并且能夠抑制其多組織轉(zhuǎn)移。

GF120918是一個(gè)合成的吖啶類P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥抑制劑。GF120918和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用治療固體瘤一期臨床研究和藥理學(xué)研究表明：不論在體外還是體內(nèi)試驗(yàn)中，其均可抑制P-gp，且副作用較小。

該類抑制劑與第一代相比，有較高的膜糖蛋白親和性，且沒有第一代抑制劑所具有的藥理學(xué)活性，但卻能引起復(fù)雜的藥物相互作用，在臨床上的應(yīng)用還待深入研究。

*第三代抑制劑

該類抑制劑與前兩代抑制劑相比，具有較高的抑制活性和選擇性，并且克服了第二代抑制劑與藥物相互作用的缺點(diǎn)，不影響藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，臨床應(yīng)用前景廣闊。目前，處于研究之中的藥物有LY335979、XR9576和OC144-093等。

LY335979為喹啉類衍生物，是一個(gè)高效、高選擇性的P-gp抑制劑。它對(duì)P-gp有很高的親和力，但不是P-gp的底物，在抑制P-gp的濃度下不抑制MRP，與阿霉素合用治療晚期惡性腫瘤的一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。

XR9576是鄰氨基苯甲酸衍生物，可以特異性地抑制P-gp。不論口服還是靜脈給藥，其均可發(fā)揮持續(xù)的抑制作用，并且耐受性良好，已經(jīng)通過一期臨床安全性評(píng)價(jià)。

OC144-093是新的咪唑類化合物，其本身沒有細(xì)胞毒性，在低劑量下就可逆轉(zhuǎn)耐藥癌細(xì)胞對(duì)阿霉素、長春新堿等的耐藥性。國外研究發(fā)現(xiàn)：2位取代基中的弱酸（COOH）或中性（OH）取代基為活性必需基團(tuán)；N-1位的取代基團(tuán)增大不利于提高M(jìn)DR的抑制能力，還會(huì)影響C-5位苯環(huán)的空間構(gòu)象；咪唑C-4位苯環(huán)對(duì)位取代基的大小也影響化合物對(duì)MDR的活性。

表面活性劑是一種特殊的P-gp抑制劑，它們能改變P-gp的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而使其喪失活性。表面活性劑（如聚乙二醇、吐溫80和cremophorEL）能作用于Caco-2細(xì)胞膜，改變其流動(dòng)性，使細(xì)胞攝入藥物更加容易，但對(duì)該類化合物的研究仍然停留在體外實(shí)驗(yàn)階段。

此外，有些學(xué)者從植物中發(fā)現(xiàn)多種有抑制外排泵活性的天然產(chǎn)物，如綠茶多酚、澤瀉醇、衛(wèi)矛科倍半萜等，從中有希望得到有益的結(jié)構(gòu)提示。

跨膜質(zhì)子梯度能驅(qū)動(dòng)型研究逐漸深入

近年來，對(duì)跨膜質(zhì)子梯度能驅(qū)動(dòng)型外排泵抑制劑的研究也逐漸深入，取得了可喜的進(jìn)展。如研究發(fā)現(xiàn)，5'-MHC(5'-methoxyhydnocarpin)單獨(dú)用藥無抗菌活性，但與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能完全抑制MDR的外排作用。還有研究表明：3-OH取代可能對(duì)P-gp抑制發(fā)揮一定的作用，但不利于對(duì)NorA外排泵的抑制；7-OH取代不會(huì)影響化合物的抑制活性，但活性最高的化合物A環(huán)上沒有-OH取代；4-OMe或4-OH取代物，其脂溶性的改變對(duì)化合物的活性影響不大。令人驚奇的是，一些簡(jiǎn)單的烷基化黃酮也表現(xiàn)出強(qiáng)的MDR泵的抑制活性。

MC-207,110和MC-02,595是二肽類廣譜外排泵抑制劑，研究表明：該類化合物抑制效力與肽無關(guān)，只要具有雙陽離子且脂溶性相似，就可以抑制MDR的外排作用；化合物的脂溶性與毒性相關(guān)；鳥氨酸是影響毒性的重要基團(tuán)。在上述研究的基礎(chǔ)上，國外研究人員等用生物等排體精氨酸替換鳥氨酸，合成了MC-04,124，其活性與MC-02,595相似，而毒性只有原來的1/4。

13-CPTC是四環(huán)素經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的一個(gè)具有抑制外排作用的化合物，其半數(shù)有效濃度（IC50）值在0.4～1.0微摩爾/升。它與Tet(B)蛋白有很高的親和性，可以與四環(huán)素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合外排位點(diǎn)。

Ro07-3149可以非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制耐藥細(xì)菌外排四環(huán)素，在25毫克/升時(shí)可以增加細(xì)胞內(nèi)四環(huán)素的濃度，且在8毫克/升時(shí)可將四環(huán)素的最小抑菌濃度（MIC）降低一半。曾有人對(duì)Ro07-3149結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，但沒有發(fā)現(xiàn)更好的化合物。

INF392是Markham等從小分子庫中篩選出的具有抑制NorA活性的化合物之一，在其濃度顯著低于利血平的情況下（0.6毫克/升）就可將環(huán)丙沙星的IC50降低至原來的1/2~1/3。

此外，氰氯苯腙（CCCP）為質(zhì)子動(dòng)力解偶聯(lián)劑和新型制酸劑，包括雷貝拉唑（rabeprazole）、奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)等，均能抑制質(zhì)子梯度外排泵的外排作用。

主動(dòng)外排系統(tǒng)參與的藥物耐藥性給臨床治療帶來不便，而外排泵抑制劑有望成為恢復(fù)藥物敏感性、提高臨床療效的一類新藥，其在提高口服藥物的生物利用度方面的應(yīng)用目前已經(jīng)成為藥物研究的熱點(diǎn)，相信在不久的將來會(huì)有更多優(yōu)秀的外排泵抑制劑問世。

肚子疼怎么辦呢

1、改變呼吸
如果是右腹部肋骨下面感到肚子痛，可以將手臂舉過頭頂，深吸一口氣，然后再慢慢的呼出，連續(xù)幾次就能夠有所緩解。在舉起手臂的同時(shí)，也可以用另一只手的手指擠壓痛處，也能起到緩解疼痛的作用。如果運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)肚子痛，很可能是岔氣引起的，這個(gè)時(shí)候，一定要停止運(yùn)動(dòng)，改用腹部呼吸。腹部呼吸可以強(qiáng)化腹腔壁，緩解腹腔疼痛。如果在運(yùn)動(dòng)時(shí)常常出現(xiàn)岔氣這種情況，建議飯后一兩個(gè)小時(shí)后再進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。
2、學(xué)會(huì)放松
引起肚子痛的原因有很多，有時(shí)候出現(xiàn)的肚子痛也很可能是精神壓力引起的，這個(gè)時(shí)候一定要做到全身心的放松，練習(xí)瑜伽就可以起到很好的減壓效果，有利于腹膜的放松。此外，生物反饋療法對(duì)緩解肚子痛也是很有幫助的。
以上就是肚子痛怎么辦應(yīng)急辦法的相關(guān)介紹。對(duì)于一般的肚子痛，大家都可以試試上面介紹的這兩種方法。如果是腸道疾病或者是內(nèi)臟破裂引起的肚子痛，大家一定要引起足夠的重視，及時(shí)去醫(yī)院治療才是解決問題的關(guān)鍵所在，千萬不要耽誤治療。

質(zhì)子泵抑制劑有哪些

奧美拉唑適應(yīng)證
①十二指腸潰瘍
十二指腸潰瘍 po,20mg/d,2～4周潰瘍可愈合。大量臨床與實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高，臨床癥狀緩解快。對(duì)H2受體拮抗劑治療6周無效的十二指腸潰瘍改用本品20mg/d，4周愈合率仍達(dá)80%。
②胃潰瘍
胃潰瘍 po,20mg/d，4～8周即可愈合，對(duì)H2受體拮抗劑治療3個(gè)月以上無效的胃潰瘍，改用本品20mg/d,8周愈合率為71%。
③反流性食管炎
反流性食管炎 po,20～40mg/d，4～6周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。
④Zollinger-Ellison綜合征
Zollinger-Ellison綜合征 po,60mg/d為療效最好的治療劑量。
⑤幽門螺桿菌
幽門螺桿菌（helicobacter pylori,HP）近年來研究提出HP的感染與潰瘍病的發(fā)生及十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系，因此在治療潰瘍的同時(shí)根除HP尤為重要，國內(nèi)外大量的臨床實(shí)踐證實(shí)，PPIs殺滅HP的機(jī)制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強(qiáng)，并可穿透粘液層與HP表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制和根除HP的作用，本品與2～3種抗生素合用療效很好，目前臨床應(yīng)用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
藥物相互作用
國外研究報(bào)道，奧美拉唑與華法林相互作用，可誘發(fā)細(xì)胞色素P450活性增強(qiáng)，而使血清胃泌素水平增高。同時(shí)有研究證實(shí)本品不影響血漿阿司匹林和水楊酸濃度，20mg/d，在人體中不干擾阿司匹林對(duì)血小板的生物活性。
藥動(dòng)學(xué)
本藥口服生物利用度為35%。1~3h血藥濃度達(dá)高峰。重復(fù)用藥，可因胃內(nèi)氫離子濃度降低，使生物利用度增60%。該藥在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍有活性，但不易透過壁細(xì)胞膜，因此增加了藥物選擇性和特異性。80%代謝產(chǎn)物由尿排出，其余隨糞排出。
不良反應(yīng)
①胃腸道反應(yīng) 包括腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，這主要與奧美拉唑較強(qiáng)的抑酸作用及個(gè)體對(duì)藥物代謝差異所造成。
②皮膚損害 主要引起皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。據(jù)英國藥物委員會(huì)報(bào)告，223例奧美拉唑不良反應(yīng)中6例為多形性紅斑，8例為其他皰疹。
③神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 多出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在對(duì)1066例服用奧美拉唑患者的觀察中，Solvell發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%，其中頭痛4.0%，焦慮抑郁及耳鳴眩暈1.0%。
④其他少數(shù)患者不良反應(yīng)可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過性增高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)暫時(shí)性降低。
⑤偶有外周神經(jīng)炎、陽痿、男性乳房女性化等。長期用藥抑制胃酸分泌，可導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌過度生長，亞硝酸類物質(zhì)升高，應(yīng)注意癌變的可能性。
4蘭索拉唑適應(yīng)癥
①十二指腸潰瘍
本品po，30mg/d，與20mg/d奧美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。對(duì)難治性潰瘍一般4～8周可愈合。
②胃潰瘍
po,30mg/d，療程為8周，對(duì)于H2受體拮抗劑治療3個(gè)月以上無效者，其4周愈合率42.0%，8周為74.0%。
③反流性食管炎
對(duì)349例患者服用奧美拉唑20mg/d與蘭索拉唑30mg/d的療效比較表明2藥對(duì)食管粘膜病變的療效相同，但在緩解癥狀方面蘭索拉唑優(yōu)于奧美拉唑。對(duì)于難治性反流性食管炎，30mg/d蘭索拉唑與40mg/d奧美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出對(duì)輕度反流性食管炎患者15mg/d是首選劑量（15mg/d治療2周，53%患者癥狀完全緩解，4周后達(dá)60%）。
④Zollinger-Ellison綜合征
po，60～120mg/d即可使基礎(chǔ)胃酸分泌<10mmol/h。
⑤幽門螺桿菌
蘭索拉唑可與HP尿素酶中半胱胺酸上的巰基結(jié)合而抑制或根除HP，與抗生素合用對(duì)HP有較強(qiáng)的根除作用。
不良反應(yīng)
常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、頭痛及皮膚反應(yīng)，少數(shù)可出現(xiàn)便秘、口渴。
5泮托拉唑適應(yīng)癥
①十二指腸潰瘍
po,40mg/d，2和4周后愈合率分別為68%和96%。國外多中心研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)本品40mg/d與奧美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率與癥狀緩解率均無明顯差異。
②胃潰瘍
對(duì)于急性潰瘍本品與奧美拉唑療效無差異，但對(duì)于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者，本品40～80mg/d，8周愈合率為96.7%，12周愈合率達(dá)99%。
③反流性食管炎
林萬隆等總結(jié)了國外泮托拉唑?qū)Ψ戳餍允彻苎椎寞熜В酒?0mg/d療效優(yōu)于H2受體拮抗劑，與奧美拉唑20mg/d相似，
④幽門螺桿菌
本品與2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HP感染，其療效與其他PPIs與抗菌藥物合用的結(jié)果相似，HP感染根除率接近或達(dá)到90%以上。
藥物相互作用
與奧美拉唑和蘭索拉唑不同，本品在代謝過程中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用且對(duì)細(xì)胞色素P450依賴性酶的抑制作用較弱，所以對(duì)同時(shí)通過該酶代謝的其他合用藥物影響較小。
不良反應(yīng)
大多較輕微，發(fā)生率約為2.5%，包括頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、腹瀉和便秘、皮疹及肌肉痛。
6雷貝拉唑適應(yīng)癥
①十二指腸潰瘍與胃潰瘍
本品20和40mg/d服用4周對(duì)于十二指腸潰瘍與胃潰瘍治愈率相似，且與奧美拉唑20mg/d服用4周療效相同，但其癥狀改善要強(qiáng)于后者。與其他PPIs相比較，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善臨床癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。停藥2d后本品的作用消失，而奧美拉唑的抑酸作用至少要持續(xù)4d。
②反流性食管炎
在服藥后24h就有非常顯著的抑酸效果，因其可產(chǎn)生劑量依賴性的抑酸強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，使胃酸明顯降低，血漿中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次數(shù)明顯減少。
③幽門螺桿菌
本品可直接攻擊HP，且非競(jìng)爭(zhēng)性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。與抗生素合用可達(dá)到更大的根除率。
作用特點(diǎn)
本品是一種抗分泌作用的可逆性PPI，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍，與H+/K+-ATP酶的結(jié)合位點(diǎn)可通過內(nèi)源性谷胱甘肽分離。抑酸作用深遠(yuǎn)（幾乎不影響膜的更新），持續(xù)的抑酸作用獨(dú)立于細(xì)胞色素P450。
藥物相互作用
本品代謝獨(dú)立于細(xì)胞色素P450，不具有特異性的細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)。
不良反應(yīng)
只是輕微和中度的不適感、腹瀉、惡心、皮疹和頭暈眼花，偶有白細(xì)胞增多及ALT升高。
7萊米諾拉唑
作用機(jī)制
本品是日本化學(xué)制藥公司開發(fā)的新品種。是一種兼具抑制胃酸分泌和保護(hù)胃粘膜作用的PPI，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其可提高胃凝膠層粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促進(jìn)胃液分泌。其促進(jìn)胃潰瘍愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保護(hù)作用，還可阻止非甾體抗炎藥物對(duì)潰瘍愈合的不利作用。
臨床評(píng)價(jià)
在I期臨床試驗(yàn)中po，60，160或180mg餐后或睡前連服7d，均可見強(qiáng)效的胃酸分泌抑制作用，未發(fā)現(xiàn)血清胃泌素水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生。
8埃索美拉唑
本品是奧美拉唑的單一光學(xué)異構(gòu)體，商品名為耐信。口服吸收比奧美拉唑快，因此可更快的緩解癥狀。

基能實(shí)驗(yàn)使腸肌收縮的藥物

基能實(shí)驗(yàn)是一種廣泛使用的實(shí)驗(yàn)方法，它可以幫助科學(xué)家研究腸道的生理和病理過程。在基能實(shí)驗(yàn)中，通常會(huì)使用一些藥物來刺激腸道收縮，以模擬腸道的生理情況。其中一種常用的藥物是乙酰膽堿，它能夠刺激腸道平滑肌細(xì)胞收縮，從而使腸道收縮。
乙酰膽堿是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它可以通過神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞之間的突觸傳遞信號(hào)，從而引起肌肉收縮。在腸道中，乙酰膽堿主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放，它可以通過刺激腸道平滑肌細(xì)胞上的乙酰膽堿受體，引起肌肉收縮。因此，乙酰膽堿被廣泛用于基能實(shí)驗(yàn)中，以模擬腸道的生理情況。
除了乙酰膽堿外，還有一些其他的藥物也可以用于刺激腸道收縮，例如腎上腺素、組胺等。這些藥物的作用機(jī)制不同，但都能夠引起腸道平滑肌細(xì)胞收縮，從而使腸道收縮。在進(jìn)行基能實(shí)驗(yàn)時(shí)，科學(xué)家通常會(huì)根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需要選擇不同的藥物，并根據(jù)藥物的濃度和使用方式進(jìn)行調(diào)整，以達(dá)到最佳的實(shí)驗(yàn)效果。

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