抗老年癡呆創(chuàng)新藥芬克羅酮進(jìn)入Ⅰ期臨床

日前，記者從中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所獲悉，由該所與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所上報(bào)申請(qǐng)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的，以改善老年性癡呆、各種記憶障礙的創(chuàng)新藥物——芬克羅酮(Phenchlobenpyrrone)日前獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這標(biāo)志著由中科院昆明植物所、昆明動(dòng)物所、上海藥物所、貴州省-中科院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津藥物研究院等5個(gè)單位的8個(gè)研究組數(shù)十人開(kāi)展的該項(xiàng)藥物研究取得了階段性的突破。

該藥是由中科院昆明植物所郝小江研究員與昆明動(dòng)物所蔡景霞研究員帶領(lǐng)科技人員共同合作研究，研究?jī)?nèi)容包括芬克羅酮的藥物化學(xué)研究、原料藥的合成研究、藥理研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理研究、藥物質(zhì)量研究和制劑研究等一系列臨床前實(shí)驗(yàn)。

據(jù)悉，該研究的技術(shù)特點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)在于：

首先，完成了系統(tǒng)的活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究。先后合成各種取代吡咯烷酮的新化合物100余個(gè)，以平滑肌細(xì)胞的鈣拮抗活性配合對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的鈣拮抗活性作為初步評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究了取代基類型、取代位置、相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性的影響。目前為止的研究結(jié)果表明，芬克羅酮為其中最佳選擇。

其次，化學(xué)結(jié)構(gòu)得到創(chuàng)新。與國(guó)外發(fā)展的吡咯烷酮類促智藥不同，芬克羅酮為吡咯環(huán)上取代的吡咯烷酮類化合物；與黃皮酰胺不同，芬克羅酮二取代為反式，且不具雙羥基和氮烷基，芐基取代亦不同，其化合物通式不被黃皮酰胺所申請(qǐng)的國(guó)內(nèi)外專利所覆蓋，故其通式為申請(qǐng)者已授權(quán)的國(guó)家發(fā)明專利中權(quán)利要求所保護(hù)的內(nèi)容。

第三，合成工藝取得進(jìn)展。為合成取代吡咯烷酮類化合物新的合成方法，中間體須為新結(jié)構(gòu)，故合成方法及中間體皆屬于發(fā)明專利權(quán)利要求的保護(hù)內(nèi)容。經(jīng)過(guò)數(shù)年的改進(jìn)，目前的工藝?yán)谝?guī)模化合成，重現(xiàn)性較好。

第四，發(fā)現(xiàn)了芬克羅酮及其衍生物是一類高選擇性的神經(jīng)細(xì)胞鈣拮抗劑。

再有，研究發(fā)現(xiàn)了該藥改善各種記憶障礙的作用。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芬克羅酮的藥物效價(jià)為阿尼西坦的8～1000倍，并且具有口服起效快、吸收好、可通過(guò)血腦屏障、安全性高的特點(diǎn)。

最后，完成了該藥初步作用機(jī)制的研究。藥理學(xué)研究表明，芬克羅酮在有鈣激動(dòng)劑存在或缺血、缺氧使腦內(nèi)谷氨酸和神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)鈣病理性增高的情況下，顯示較強(qiáng)的鈣拮抗作用(接近尼莫地平)，因而對(duì)腦缺血、缺氧、應(yīng)激和谷氨酸等遞質(zhì)過(guò)度升高和β-淀粉樣肽引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用。同時(shí)，芬克羅酮是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的甘氨酸受體拮抗劑，對(duì)甘氨酸誘導(dǎo)的氯離子電流的抑制作用可能是其改善學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制之一。

該項(xiàng)研究已申請(qǐng)發(fā)明專利4件，并已全部授權(quán)。

我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病先導(dǎo)化合物，有何意義？

? ?阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，臨床上缺乏有效的治愈方法或藥物。記者19日從中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所獲悉，我科研人員近期首次發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類化合物或可作為阿爾茨海默病治療的先導(dǎo)化合物，這為新型藥物研發(fā)探索提供了新思路。

? ?阿爾茨海默病又稱早老性癡呆癥，是發(fā)生在老年期的一種最常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。目前，我國(guó)擁有世界最大的此類病患者群體，其護(hù)理和治療為家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，針對(duì)阿爾茨海默病的新藥潛在靶點(diǎn)探索，以及開(kāi)發(fā)作用于潛在新藥靶點(diǎn)的藥物一直是各大醫(yī)藥企業(yè)、科研院所探索的方向。在我國(guó)，強(qiáng)化老年失能、老年癡呆等預(yù)防干預(yù)已被列為?十四五?期間全面推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)的重大任務(wù)。

? ?此前，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)郝小江院士課題組長(zhǎng)期致力于植物源抗早老性癡呆活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，并取得了一系列成果，如與昆明動(dòng)物所蔡景霞課題組合作已進(jìn)入二期臨床的?芬克羅酮?；與中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組合作發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)溶酶體生成的重要的活性先導(dǎo)化合物巨大戟醇酯等。

? 近期，郝小江課題組與本所姚永剛課題組合作，在植物苦木科牛筋果中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的檸檬苦素類化合物，其結(jié)構(gòu)最終通過(guò)X射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)得到確認(rèn)。采用蛋白免疫印跡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)以及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，這種化合物可通過(guò)多靶點(diǎn)起作用。此番創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，或?qū)⒔o未來(lái)阿爾茨海默病新型藥物研發(fā)帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。相關(guān)成果以封面文章發(fā)表在有機(jī)化學(xué)權(quán)威期刊《有機(jī)化學(xué)通訊》上，并已申請(qǐng)發(fā)明專利保護(hù)。

虛擬實(shí)驗(yàn)抗老年癡呆藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)報(bào)告

僅供參考

老年癡呆癥（阿爾茨海默癥）治療

教學(xué)視頻指出，經(jīng)方家治療老年癡呆癥很簡(jiǎn)單，讓病人一天三餐吃甘麥大棗湯。

甘麥大棗湯方 ?甘草三錢(qián) ?小麥一碗 ?大棗十枚 ?上三味，用水六碗，煮取三碗，分溫三服。

原方中，小麥一升，改成一碗。制作時(shí)，可以適當(dāng)掌握小麥、水的用量。

中醫(yī)認(rèn)為，小麥?zhǔn)切闹?，五谷雜糧中，唯小麥?zhǔn)侨胄呐K的，能夠滋補(bǔ)心氣。甘草、紅棗能夠生津液，把津液補(bǔ)足。其它癥狀再根據(jù)臨床決定用藥。甘麥大棗湯，還可以用來(lái)治療癲癇。

建議咨詢中醫(yī)師。

如果采用針灸，那么可以選擇水溝、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池、天柱、百合、四神聰、神門(mén)、三陰交、腎俞、太沖、豐隆。

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