新藥新療法控制乙肝病毒耐藥

如今的乙肝病毒與20年前相比，已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，但是，人類不應(yīng)過度懼怕乙肝病毒變異。3月6日在廣州舉行的全國慢性乙肝治療進展研討會上，我國著名肝病專家、解放軍傳染病中心張宜俊教授指出，核苷類似物抗病毒藥的不斷問世，已成為對付乙肝病毒變異耐藥的新武器。

據(jù)全球流行病學(xué)調(diào)查分析顯示，地中海地區(qū)如意大利、希臘等國家中，超過90％的乙肝病毒存在變異，亞洲地區(qū)的韓國、馬來西亞約20％出現(xiàn)病毒變異，我國乙肝病毒變異的慢性乙肝并不少見，各地報道均在35％以上。張宜俊說，遺傳和變異是病毒本身的生命特征，所有的病毒都會發(fā)生變異，例如流感病毒，每年都在發(fā)生變異，因此每年都要制造出新的疫苗進行預(yù)防接種。

張宜俊說，新一代核苷類似物，如阿德福韋酯可有效控制耐藥變異的病毒，其3年累計耐藥發(fā)生率僅為3.9％?？紤]到慢性乙肝患者特異性免疫應(yīng)答太弱導(dǎo)致無法從所有被感染的肝細胞中清除乙肝病毒，因此在抗病毒治療的同時可加用免疫療法，以激發(fā)有效的免疫應(yīng)答。

記者了解到，該療法作用于乙肝病毒DNA復(fù)制的不同位點，在有限的療程下產(chǎn)生持續(xù)的治療反應(yīng)，既增加了療效又降低耐藥病毒株的出現(xiàn)。

在此研討會上，與會專家一致認為，病毒變異可能會影響病毒本身的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達能力，且發(fā)展為肝硬化、肝癌的幾率很高，從而影響臨床診斷和治療，對病毒耐藥變異的治療仍是抗病毒和免疫調(diào)節(jié)，持久地抑制乙肝病毒復(fù)制，結(jié)束患者持續(xù)病毒感染狀態(tài)。

乙肝抗病毒治療藥物的毒藥物治療

乙肝帶毒者不是抗病毒治療的適應(yīng)癥，一般都不應(yīng)當使用抗HBV藥物。但是，當本人強烈要求進行治療時，就一定要做肝穿刺檢查，如能證明肝臟確確實實存在炎癥改變，又符合慢性乙肝的病理學(xué)診斷標準，或通過肝穿刺證明是早期肝硬化，同時血清學(xué)檢測HBv標志物證明有病毒的復(fù)制，這才可以給予抗病毒治療。
抗病毒治療乙肝一般適應(yīng)證包括：
①HBeAg陽性者，HBV-DNA≧100，000 (1E5，10的5次方)拷貝/ml（相當于20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≧10000 （1e4， 10的4次方）拷貝/ml（相當于2000IU/ml）；
②ALT≧2×ULN；如用IFN治療乙肝，ALT應(yīng)≦10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)﹤2×ULN；
③ALT﹤2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2。
對持續(xù)HBV-DNA陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮應(yīng)用抗病毒治療來有效的治療乙肝：
①對ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療乙肝；
②對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（﹥40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行肝組織活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2，應(yīng)積極給予乙肝抗病毒治療；
③動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時應(yīng)對乙肝給予抗病毒治療。 一是HBv復(fù)制活躍，HBeAg陽性、HBv DNA陽性；
二是肝臟組織有炎癥改變。
對第一條，乙肝帶毒者都可掌握，化驗單上是一目了然的。對于第二條，乙肝帶毒者自己就難于掌握，沒有癥狀，轉(zhuǎn)氨酶不升高，也只有通過肝穿刺來證明了。 1、干擾素（普通干擾素、長效干擾素）
該類藥物的優(yōu)點是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效；缺點：需皮下注射、價格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。
采用干擾素治療病情階段：病毒載量低于109、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母嬰傳播、病程短
2、核苷（酸）類似物
這類藥物的優(yōu)點是：三性“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點。拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯，克拉夫定等。
拉米夫定（賀普?。﹥?yōu)點：上市時間最長，療效確切，不良反應(yīng)少、且進入醫(yī)保；缺點：持久應(yīng)答率低、病毒耐藥率高（14%，38%，49%，66%）。
阿德福韋（賀維力、名正、代丁等）優(yōu)點：耐藥變異率低（0、3%、11%、18%、29%），對拉米夫定耐藥者仍有效；缺點：抗病毒作用較弱，起效慢，有潛在的腎毒性。
恩替卡韋（博路定）優(yōu)點：作用強，耐藥率低（5年累計耐藥率1.2%)；缺點: 價格較貴。
替比夫定（素比伏）優(yōu)點：作用強，HBeAg轉(zhuǎn)換率高(22%)；缺點：變異率較高，有肌酸激酶升高等副作用，上市時間短，抗病毒作用，長期療效和安全性都有待證實。
拉米夫定耐藥患者優(yōu)先選擇聯(lián)合阿德福韋酯治療，不推薦交替使用阿德福韋酯和換用高劑量的恩替卡韋治療。阿德福韋酯耐藥患者可改用或聯(lián)合替比夫定，拉米夫定或恩替卡韋治療。臨床研究顯示，核苷類似物耐藥患者改用干擾素治療可能是有效的治療方法。
3、中醫(yī)中藥
中醫(yī)中藥優(yōu)點是作用機理全面，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。
中藥治療乙肝主要適用癥狀明顯的患者、乙肝病毒攜帶者、慢性輕度乙型肝炎、聯(lián)合西醫(yī)抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者、乙肝后肝硬化、合并肝癌的患者。 干擾素
干擾素分為常規(guī)干擾素和長效干擾素，前者基本上天天都要注射，后者多為一周注射一次。干擾素采用肌肉或皮下注射，療程至少需要六個月。干擾素、核苷類似物等肝病抗病毒西藥以抑制DNA的復(fù)制為主，缺點是不能隨便停藥，長期服用乙肝病毒輕易發(fā)生變異耐藥。不過長期用藥的話會出現(xiàn)像流感樣、厭食、惡心、腹瀉、抑郁、心絞痛等副作用。
核苷(酸)類似物
另一類是核苷(酸)類似物的口服藥，像拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替維卡等。這些藥物也是通過抗病毒，進步免疫力來治療乙肝的。都是治療乙肝中常用的很不錯的抗病毒藥物。拉米夫定能抑制乙肝病毒復(fù)制，但缺乏免疫調(diào)節(jié)功能，但是完全應(yīng)答率不理想。還有就是阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，都有不可避開的耐藥性，而且藥價較高。 單純的乙肝抗病毒治療藥物會產(chǎn)生一些弊端，在乙肝患者在初治選擇療法的時候還是需要謹慎，特別是要注意以下幾點：
1、單純的抗病毒藥物僅能抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒，也就是說它能夠控制病情進展，但不能完全治愈乙肝。甚至有少數(shù)患者對某種藥物不敏感，需換用另一種；
2、療程長（核苷類似物至少為2年，甚至更長時間；干擾素為1年），藥物需按時應(yīng)用，切記不能自行隨意停藥。在治療過程中需定期在?？漆t(yī)生處就診，復(fù)查相關(guān)指標；
3、同大多數(shù)病毒一樣，乙肝病毒也容易發(fā)生變異，有許多患者未用藥也發(fā)生了病毒變異（如前C區(qū)變異）；同樣在抗病毒治療的過程中，也有可能出現(xiàn)病毒變異，極少數(shù)可引起病情突然加重；
4、任何藥物都具有一定的不良反應(yīng)甚至出現(xiàn)一些意外情況。核苷（酸）類似物最常見的不良事件有乏力、呼吸道感染樣癥候群、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉、皮疹等；最嚴重的不良事件有乳酸性中毒、腎功能損害、肌酸激酶（CK）升高等。干擾素的不良反應(yīng)相對更多。應(yīng)當在專科醫(yī)生處定期隨訪，防范嚴重不良事件的發(fā)生。 1、沒有HBV指標，ALT再高也不要貿(mào)然應(yīng)用抗病毒藥，應(yīng)查找ALT升高的真正原因。
2、急性乙肝時，雖然ALT很高，HBVV也有明顯的復(fù)制，但也不宜應(yīng)用抗HBV藥物，因為急性乙肝病人免疫功能正常，它們能猛烈攻擊HBV，很快會把HBV清除掉，雖然肝細胞有大量損傷，但肝細胞有極強的再生功能，HBV被清除后，能夠很快修復(fù)而恢復(fù)正常。急性乙肝預(yù)后良好，僅有極個別的病人可能轉(zhuǎn)為慢性乙肝。
3、慢性乙肝，可能是“小三陽”，也可能是“大三陽”，但ALT一直不高，不超過正常值上限兩倍，臨床實踐證明，這類肝炎使用抗病毒藥的應(yīng)答率很低，效果不好，他們體內(nèi)還存在免疫耐受問題，此時可暫不應(yīng)用抗病毒藥，要注意觀察，定期檢測肝功能。
4、肝活檢有典型的慢性肝炎改變，甚至是早期肝硬化改變的，此時病人ALT即使不高，如有HBV復(fù)制，也應(yīng)當進行抗病毒治療。
5、慢性乙肝時，如果ALT升高超過正常值上限10倍以上，黃疸又非常明顯，這時更不能自己隨意用抗病毒藥，必須請?？漆t(yī)生診治，經(jīng)驗證明，這時應(yīng)用抗病毒藥是非常危險的，而應(yīng)進行保肝治療，等到病情穩(wěn)定后才能抗病毒治療。
6、乙肝病人應(yīng)定期復(fù)查肝功能和HBV的指標，過去患過乙肝，ALT正常，這可能是疾病的緩解期，肝內(nèi)炎癥反應(yīng)輕，HBV一般處于比較穩(wěn)定狀態(tài)，不必應(yīng)用抗病毒藥，可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物。
7、乙肝病毒攜帶者，不管“大三陽”還是“小三陽”，也不管HBVDNA陰性或陽性，均不宜應(yīng)用抗HBV藥物。他們即使有了癥狀，應(yīng)當先尋找原因，看有無ALT升高，不要急于應(yīng)用抗病毒藥。 干擾素治療
1）流感樣：尤其是應(yīng)用干擾素的前幾天明顯，突出表現(xiàn)是發(fā)熱、體溫長升高可達40℃以上，以38~39℃最常見。一般在用藥2~4小時開始出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)3~5個小時甚至更長。汗出燒退，病人帶有流感樣感覺，乏力、頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咽喉痛。對生活、學(xué)習(xí)有一定影響，生活質(zhì)量下降。
2）精神癥狀：主要是精神抑郁。治療前如有精神抑郁傾向或性格內(nèi)向的人輕易發(fā)展為抑郁型精神病，值得留意。
3）脫發(fā)：發(fā)生率較高。用藥3個月后80%以上脫發(fā)。
核苷類似藥物
這種藥物功能主要也是抗病毒，進步免疫及恢復(fù)肝功。核苷類代表藥物有拉米夫定、阿德褔韋酯、恩替卡韋、替比夫定、克拉夫定、恩曲西地平、替諾福韋、普德福韋、阿巴卡韋等。應(yīng)用于臨床的核苷類藥品主要是拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋四種。
拉米夫定也有抗病毒作用，且療效明顯，但最大的問題是，在使用拉米夫定半年~一年左右產(chǎn)生耐藥、病情復(fù)發(fā)。且要求不能中斷服藥，由于此藥半衰期較短，也就是說服藥后10~15小時，藥物在血中濃度會降低一半，故不可中斷服藥。
拉米夫定以及其它核苷類抗病毒藥物，固然都能很快抑制病毒，但停藥后，病毒復(fù)制很快出現(xiàn)，ALT升高，個別人會發(fā)生嚴重肝病，使疾病惡化。這種情況被稱為停藥后反彈或反跳，也叫停藥后肝炎

乙肝抗病毒藥物有哪些？乙肝抗病毒治療要多久？

現(xiàn)在乙肝患病率比較高，而乙肝病人需要長期用藥治療，抑制病毒的繁殖，這樣預(yù)防乙肝并發(fā)癥。那么治療乙肝的藥物有哪些呢？有什么副作用呢？今天就隨小編一起來了解一下吧。
1、口服核苷類藥的效果
作用是：直接抑制病毒復(fù)制。
服用了這類藥之后，患者的病情會很快得到控制。絕大多數(shù)的慢性乙型肝炎患者的血清轉(zhuǎn)氨酶變?yōu)檎H需幾個月（失代償?shù)母斡不话阋仓恍枰?個月以上）可以說，這類藥就是乙肝患者一根很重要的救命稻草。
但先別顧著高興，這些藥也有其局限性。
2、口服核苷類藥副作用
1.停藥會復(fù)發(fā)
雖然核苷類藥直接清除復(fù)制病毒，但它對肝細胞內(nèi)的復(fù)制模板cccDNA并無作用也不能直接影響病毒抗原。所以就算在血清中的HBVDNA水平很低，肝功能也恢復(fù)正常，病情也看似穩(wěn)定，但是這個病人依然是大三陽，一旦停藥的話，早晚也是要復(fù)發(fā)的。
2.還會有耐藥性
假如你昨天檢查到體內(nèi)的HBVDNA是6次方，今天檢查也是6次方。雖然是同樣的數(shù)量，但是你別誤以為今天的病毒數(shù)量就是昨天的數(shù)量。而實質(zhì)上，在這段時間內(nèi)，大部分的病毒已經(jīng)被你的免疫系統(tǒng)清除，那么乙肝病毒要經(jīng)過無數(shù)次的復(fù)制，才能補充被你免疫系統(tǒng)清除的數(shù)量。那么在無數(shù)次的復(fù)制中，可能會發(fā)生很多核苷酸的變異，這些變異累計到非常大的數(shù)量的時候，成為體內(nèi)眾多病毒中的優(yōu)勢克隆，這就叫做“變異”。
核苷類藥治療的原理是抑制或破壞乙肝病毒核苷鏈中的某一部位，病毒對這一部位就會誤會改變以對抗藥物的作用，改變了就是變異了，這種特定部位的變異使藥物不能對病毒起作用，最多耐藥就是這樣發(fā)生的。
3、需要治療多久
治療乙肝吃藥是一方面，這種治療起到的是控制體內(nèi)的病毒，臨床上治愈轉(zhuǎn)陰的幾率是非常小的，因為病毒在體內(nèi)存在的方式有兩種：一是血液中；二是肝臟細胞核心內(nèi)的病毒復(fù)制模板，必須體內(nèi)的病毒完全的清除了乙肝才能夠治療好，而你之前的治療為什么沒有治療好，是因為你只是單純的去控制血液中的病毒，所以在選擇治療的時候一定要謹慎。一定要到正規(guī)醫(yī)院，找專業(yè)醫(yī)生進行科學(xué)的診斷和有針對性的治療，這樣才能更好的保障治療的效果。
4、有哪些核苷類藥
這5種乙肝核苷類藥分別是：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋
拉米夫定在1999年上市，也標志著慢性乙型肝炎治療的核苷類藥新時代開始，更是乙肝治療史上的一大突破。然后阿德福韋在2005年上市，緊接著就是恩替卡韋和替比夫定在2006年相繼上市，替諾福韋在2008年在國外上市。讓患者更為興奮的是，2015年6月，替諾福韋國產(chǎn)也在國內(nèi)上市。這類藥物特點是每天口服1片，非常方便，其不良反應(yīng)輕微，患者依從性好。
（1）抗病毒作用
以替諾福韋和恩替卡韋最強，這兩個藥是目前乙肝抗病毒藥物的一線藥物。同時具有耐藥門檻極高，毒副反應(yīng)極低等特點。而替比夫定抗病毒作用稍差，拉米夫定更遜一籌，阿德福韋最弱。但因為臨床實踐與臨床試驗也不盡相同，所以具體選擇哪種藥，可以根據(jù)自身的情況來選擇。例如拉米夫定最便宜，對于經(jīng)濟有困難的患者可能是一個不錯的選擇。
（2）不良反應(yīng)
在不良反應(yīng)方面，這5種藥物的臨床試驗中都極少，較為安全。其中阿德福韋有輕度腎毒性，腎功能不好的病人應(yīng)避開。替諾福韋也同樣存在腎損害，但少于阿德福韋，但只要合理用藥，不良反應(yīng)方面也不用過于憂心。
（3）耐藥變異
拉米夫定耐藥變異的發(fā)生率最高，1年時14%～32%，與時俱增，5年時達60%～70%；在有免疫虛損的病人中更易發(fā)生。替比夫定與拉米夫定同樣發(fā)生YMDD變異，發(fā)生率較低，第1年只有4.4%，但以后呈指數(shù)增加，第2年達21.6%。阿德福韋第1年幾乎不發(fā)生耐藥，4年累計達15%；在“小三陽”的病人中較高，5年中逐年發(fā)生0、3%、11%、18%和29%。恩替卡韋耐藥率是最低的，初治病人2年只有3%，但在拉米夫定耐藥的病人1年恩替卡韋耐藥7%、2年16%。
（4）停藥風(fēng)險
核苷類藥在一定時期內(nèi)都需要維持治療，停藥過早都會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)只要再用就是了，問題是其中少數(shù)病人會發(fā)生急性加劇，甚至發(fā)生災(zāi)難性的后果，阿德福韋在“小三陽”的病人中停藥尤其要謹慎。
下面附上乙肝核苷類藥的詳細信息，僅供參考。
最后總結(jié)：
1.核苷類藥對人體免疫幾乎沒有作用，最終能達到的一般也只是“小三陽”。所以需要長期服用，至于是十年半年，現(xiàn)在誰也說不定。
2.年輕人長期服藥會影響生育，正所謂用藥容易停藥難，必須要在這方面做好心理準備。其中妊娠婦女忌用恩替卡韋和阿德福韋酯。
3.有耐藥的風(fēng)險。乙肝患者不能長期服用一種藥，以為每天一片簡單又省事。但一旦出現(xiàn)耐藥，其后果不堪設(shè)想。所以，你同樣需定期到醫(yī)院體檢，并接受醫(yī)生的指導(dǎo)。
簡單來說，乙肝核苷類藥有其優(yōu)勢也有缺點。但抗病毒治療治療無可替代，抗病毒治療的終極目的是防止向肝硬化和肝癌發(fā)展?？梢悦鞔_地說，只要規(guī)范用藥，對肝功能代償?shù)臉O大多數(shù)患者，健康長壽應(yīng)該可以樂觀預(yù)期。
5、治療后能活多久
大多數(shù)患者認為一旦患上乙肝就意味著活不長了。這種錯誤的觀念一方面影響了患者的情緒和生活質(zhì)量，另一方面也讓不少患者把抗病毒治療視作不歸路。專家指出，抗病毒治療不等于宣告死亡。根據(jù)最新的《2008年亞太肝病學(xué)會慢性乙型肝炎管理指南》，e抗原陽性病人治療后如果實現(xiàn)了“雙達標”，即血液中的hbvdna檢測不到，同時e抗原發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換（e抗原消失、e抗體產(chǎn)生），此后每半年復(fù)查一次，連續(xù)兩次都達標，就可以考慮治療效果有效，能夠停藥。
近年來的臨床數(shù)據(jù)表明，有一些抗病毒藥物如替比夫定等，在抑制hbvdna和促進e抗原轉(zhuǎn)換方面均有優(yōu)勢，更有助于患者實現(xiàn)“雙達標”。
患者們應(yīng)該有決心和乙肝病毒打一場“持久戰(zhàn)”。對抗病毒治療要有耐心，能夠停藥當然好，但前提是必須完成足夠的療程，達到預(yù)定的治療目標。
一般來說e抗原陽性病人實現(xiàn)“雙達標”后要堅持治療至少1年，并定期復(fù)查；e抗原陰性的病人，按照我國的指南和國際上大多數(shù)指南的建議，基本療程應(yīng)堅持兩年半，就有可能抑制病毒。
6、乙肝治療指南
乙肝患者進行乙肝抗病毒治療是需要專門醫(yī)師進行指導(dǎo)的，抗病毒治療有很多講究，并不是所有人都能夠適合。
1.要摸清抗病毒的時機。乙肝抗病毒是要講究時機的。一般來說，HBVDNA水平超過1×104拷貝/ml和（或）血清ALT水平超過正常值上限,肝活檢顯示重度至重度活動性炎癥、壞死和（或）肝纖維化的乙肝患者都需要進行抗病毒治療。此外，肝活檢顯示重度至重度活動性炎癥、壞死和（或）肝纖維化的患者，也應(yīng)該立即開始抗病毒治療。
2.乙肝抗病毒治療要堅持。乙肝病毒生命力非常頑強，至今為止仍沒有一種藥物能夠徹底消滅它。無論是干擾素還是核苷（酸）類似物只能抑制乙肝病毒的復(fù)制，短期治療（≤1年）停藥后，患者的HBVDNA水平都會出現(xiàn)大幅度反彈，這說明乙肝治療需要長久的工作。
3.要定期進行監(jiān)測。一些患者對乙肝抗病毒治療不適應(yīng)，需要定期到醫(yī)院檢查，如果發(fā)現(xiàn)有副作用就要立即停止抗病毒治療。

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