環(huán)孢素可持久抑制肝移植病人的HCV復(fù)制(普樂可復(fù)和環(huán)胞素哪個(gè)好)

美國佛羅里達(dá)大學(xué)Firpi等報(bào)告,HCV陽性的肝移植病人,除了干擾素(INF)/利巴韋林聯(lián)合治療外,如加用環(huán)孢素,則可顯著提高長期病毒學(xué)療效。環(huán)孢素是一種免疫抑制劑,廣泛用于肝移植病人。體外研究亦證明,環(huán)孢素有抗HCV作用。

肝移植后,病人HCV會(huì)再現(xiàn),經(jīng)常損傷新移植的肝臟。為解決這一問題,肝移植后丙型肝炎病人常被給予INF/利巴韋林聯(lián)合治療,希望能獲得持久的病毒學(xué)療效。同時(shí)為預(yù)防排斥反應(yīng)還需用免疫抑制劑。

最常用的抗排斥反應(yīng)藥是他克莫司和環(huán)孢素。研究證明,環(huán)孢素對(duì)HIV、單純皰疹病毒和牛痘病毒有抗病毒作用;因此,科學(xué)家推測(cè)環(huán)孢素或許對(duì)HCV也有抑制作用。為檢驗(yàn)這一假說,Firpi等分析了環(huán)孢素對(duì)肝移植病人的病毒清除效果和其在體外的抗病毒作用。(Liver Transpl2006,12:51)

在體外實(shí)驗(yàn)中,Firpi等用各種劑量環(huán)孢素處理HCV復(fù)制細(xì)胞系GSB148小時(shí)。結(jié)果顯示,環(huán)孢素可抑制HCV的復(fù)制,抑制作用隨劑量增加而增大(環(huán)孢素可使HCV復(fù)制降低20%);環(huán)孢素還與IFN有相加作用。而且,環(huán)孢素與IFN似乎是通過不同途徑起作用的,其與IFN聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。

Firpi等還對(duì)115例在1991年~2002年11月期間在佛羅里達(dá)大學(xué)接受肝移植的HCV感染病人進(jìn)行了回顧分析(其中56例病人用環(huán)孢素為主的免疫抑制治療,59例病人用他克莫司為主的免疫抑制治療),這些病人除抗排異藥外,還用了IFN/利巴韋林聯(lián)合治療。

研究者發(fā)現(xiàn),用IFN和利巴韋林48周后,環(huán)孢素組病人的持久病毒學(xué)有效率比他克莫司組病人高(分別為46%和27%,P=0.03)。

值得注意的是,他克莫司組因副作用而必須減量或停藥的病人更多;而環(huán)孢素組病人死亡者較多,主要死亡原因是感染和肝炎并發(fā)癥,雖然亦有可能與此組病人隨訪期較長有關(guān)。

研究者認(rèn)為,在用IFN為主治療的病人,環(huán)孢素可能優(yōu)于他克莫司,但尚需進(jìn)行前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

普樂可復(fù)和環(huán)胞素哪個(gè)好

白介素—2合成抑制劑普樂可復(fù)和環(huán)孢素，也常被一般歸類為鈣調(diào)素抑制劑，仍是預(yù)防器官移植患者同種移植物排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)免疫抑制劑。總體來看，普樂可復(fù)和環(huán)孢素1年移植物和患者存活率相似。然而普樂可復(fù)主要的優(yōu)勢(shì)是急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低，嚴(yán)重程度也較輕。兩者的另外一個(gè)重要區(qū)別是普樂可復(fù)可以逆轉(zhuǎn)在應(yīng)用環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑獲微乳化制劑）時(shí)產(chǎn)生的耐激素急性排斥反應(yīng)。治療濃度的普樂可復(fù)既可抑制Na?ve也可抑制Primed細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，而環(huán)孢素僅能抑制前者。這一作用機(jī)制可以解釋為何在一組免疫球蛋白G過去是陽性，而現(xiàn)用流室細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞交叉配型為陰性的尸腎移植同樣條件的患者中，用環(huán)孢素治療的2年移植物存活率遠(yuǎn)比普樂可夫差，分別是50%和75%。

普樂可復(fù)和環(huán)孢素有關(guān)非腎功能的安全性指標(biāo)方面有明顯差異，如普樂可復(fù)比環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑或微乳化制劑）較少誘發(fā)高血壓、高血脂、牙齦增生和多發(fā)癥。雖然已證實(shí)兩者均合并一定程度的腎臟損傷，一向在英國Cardiff醫(yī)院進(jìn)行的大型單中心研究顯示普樂可復(fù)的患者有較好的腎功能。從該項(xiàng)研究的3年隨訪結(jié)果來看，普樂可復(fù)組的血肌酐水平優(yōu)于微乳化環(huán)孢素組（124μmol/L vs 158μmol/L)。另外普樂可復(fù)治療的尸體腎移植患者隨訪3年使得GFR（腎小球?yàn)V過率）達(dá)到77%，而微乳化環(huán)孢素則為50%。

普樂可復(fù)和環(huán)孢素相同的作用模式

雖然普樂可復(fù)和環(huán)孢素結(jié)構(gòu)上沒有相似性，但兩者具有相似的細(xì)胞作用機(jī)制，而普樂可復(fù)在分子水平的作用強(qiáng)度比環(huán)孢素強(qiáng)10—100倍。進(jìn)入細(xì)胞以后，兩者與各自的細(xì)胞親和素結(jié)合；環(huán)孢素與環(huán)孢親和素結(jié)合，普勒可復(fù)與FK506結(jié)合蛋白FKBP—12和FKBP—52受體結(jié)合，后者是一種糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物。免疫親和素是一類高度保守的蛋白，可能參與蛋白質(zhì)折疊。藥物—免疫親和素復(fù)合物與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并抑制其活性。神經(jīng)鈣蛋白酶是一種在所有哺乳類動(dòng)物組織中普遍存在的鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白磷酸酶。該化合物阻斷了T細(xì)胞中鈣依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。環(huán)孢素和普樂可復(fù)通過抑制神經(jīng)鈣蛋白來干預(yù)各種有關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，如胞漿內(nèi)的活化T細(xì)胞核因子（NF—ATc)亞單位。它還拮抗轉(zhuǎn)錄因子、cAMP反應(yīng)基團(tuán)結(jié)合蛋白（CREB)和其假設(shè)的DNA結(jié)合位點(diǎn)CFE的交互作用，從而抑制cAMP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程。抑制神經(jīng)鈣蛋白的結(jié)果是早期T淋巴細(xì)胞活化基因轉(zhuǎn)錄被抑制，影響IL—2和其他細(xì)胞因子如IL—3，IFN—γ和TNF—α生成。普樂可復(fù)細(xì)胞內(nèi)作用模式圖見Slide 1 。普樂可復(fù)和兩種不同劑型的環(huán)孢素顯示出不同療效和安全性。出現(xiàn)這種差異，一種假設(shè)是普樂可復(fù)誘導(dǎo)的免疫抑制作用可能是通過神經(jīng)鈣蛋白抑制/阻斷NF—AT的途徑。事實(shí)上，普樂可復(fù)還可以阻斷其他T細(xì)胞激活途徑包括細(xì)胞因子受體表達(dá)和細(xì)胞因子對(duì)靶細(xì)胞的影響。上述和另外的作用機(jī)制也許可以結(jié)識(shí)普樂可復(fù)在臨床應(yīng)用中療效和安全性與環(huán)孢素的不同之處。

普樂可復(fù)和環(huán)孢素作用的不同之處

過去數(shù)十年中，由于分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)展，對(duì)急性和慢性排斥反應(yīng)進(jìn)程的各個(gè)相關(guān)因素有了認(rèn)識(shí)，因此現(xiàn)在對(duì)器官移植后免疫學(xué)因素的理解也逐步加深。大量體內(nèi)和體外試驗(yàn)?zāi)壳俺酥τ谶M(jìn)一步研究和比較普樂可復(fù)和環(huán)孢素通過神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制途徑，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫產(chǎn)生影響的不同作用機(jī)制以外，還研究他們與聯(lián)合使用的其他免疫抑制劑可能產(chǎn)生的藥物相互作用。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)和環(huán)孢素具有不同的作用機(jī)制[Slide].同時(shí)也試圖解釋有關(guān)臨床應(yīng)用的區(qū)別。以下是簡(jiǎn)要地說明。
1.抗體形成以及它對(duì)移植后長期結(jié)果影響
移植后直接針對(duì)HLA抗原和非HLA抗原形成的抗體已經(jīng)證明與慢性移植物血管病變有關(guān)。第二章將著重闡述普樂可復(fù)和環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑和微乳化制劑）在體液免疫反應(yīng)中他們的靶抗原和不同的效應(yīng)。這種機(jī)理上的差異，可以解釋目前許多臨床試驗(yàn)報(bào)道的普樂可復(fù)可以降低慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。
2.活化T細(xì)胞的凋亡
移植后通過凋亡的途徑（程序化細(xì)胞死亡）不僅抑制供者抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)（如通過抑制IL-2）而且與供者抗原刺激T細(xì)胞的凋亡被認(rèn)為是促進(jìn)移植物耐受的可能機(jī)制。文章還講述了IL-2合成抑制劑單獨(dú)或與其它免疫調(diào)節(jié)劑一起造成凋亡的可能性。普樂可復(fù)上述途徑的差異，支持了較少嚴(yán)重排斥反應(yīng)發(fā)生的臨床結(jié)果。
3.ATP結(jié)合cassette蛋白系列
疏水性復(fù)合物包括普樂可復(fù)和環(huán)孢素在穿越生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)受p糖蛋白的調(diào)節(jié)，后者是一種ATP結(jié)合cassette蛋白家族。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和上調(diào)可能依賴周圍的藥物濃度。然而，當(dāng)多種復(fù)合物一起出現(xiàn)時(shí)，其中最具親和力的復(fù)合物相互作用的潛在關(guān)聯(lián)性。文章歸結(jié)出普樂可復(fù)合環(huán)孢素對(duì)P糖蛋白表達(dá)和功能的不同差異顯示普樂可復(fù)的臨床又是如降低的排斥反應(yīng)等。而普樂可復(fù)和環(huán)孢素對(duì)MPA在肝內(nèi)再循環(huán)的不同作用，揭示了普樂可復(fù)可并用較低劑量的霉酚酸酯（MMF）。
4.移植物內(nèi)IL-10mRNA的表達(dá)
IL-10起初被歸類為抗炎（免疫抑制）細(xì)胞因子。然而，后來有報(bào)道揭示移植物內(nèi)的（IL-10mRNA水平上調(diào)與人腎移植后急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性密切（p=0.0001),從而強(qiáng)調(diào)了這種細(xì)胞因子的多效性。在作者的系列的報(bào)告中發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物模型中，急性排斥反應(yīng)進(jìn)展期的移植物內(nèi)伴有IL-10mRNA的表達(dá)。有分別用普樂可復(fù)和環(huán)孢素（純制劑）緩解正在進(jìn)展的急性排斥反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)可以抑制IL-10和IL-10介導(dǎo)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞浸入移植物，二環(huán)孢素則無上述作用。
5.免疫耐受誘導(dǎo)
移植研究最終的目標(biāo)是達(dá)到供者特異性耐受。如果用短程單克隆抗體阻斷T細(xì)胞的CD4和CD8共同受體信號(hào)，小鼠接受不同主要組織相容性復(fù)合物（MHC）的移植物可產(chǎn)生耐受。但人移植物的免疫應(yīng)答則更為復(fù)雜。在臨床實(shí)施誘導(dǎo)免疫耐受的兼容性需要仔細(xì)評(píng)估。鑒于此，在小鼠心臟移植動(dòng)物模型中，研究了普樂可復(fù)合單克隆抗體以及環(huán)孢素和單克隆抗體的聯(lián)合使用情況，先是兩者有明顯差異。
6.其他不同的作用機(jī)制
上面提到兩種免疫抑制劑的不同的作用機(jī)理僅是一部分，這里將其重點(diǎn)論述，總結(jié)如下：

細(xì)胞因子作用模式

普樂可復(fù)抑制由IL-2誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-5和由IL-2何IL-7刺激的T細(xì)胞增脂，而環(huán)孢素則無上述作用。雖然兩者都能抑制細(xì)胞因子的生成，但是環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞因子介導(dǎo)的T細(xì)胞活化幾乎沒有作用。普樂可復(fù)還可以一直搞親和獨(dú)得IL-7受體的表達(dá)，與此相反，環(huán)孢素則無此作用。另外，據(jù)報(bào)道普樂可復(fù)比環(huán)孢素更能有效地降低腎移植穩(wěn)定患這種IL-2促使T細(xì)胞的產(chǎn)生量。這一結(jié)果提示普樂可復(fù)的某些作用途徑是與環(huán)孢素完全不同的。

糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物

普樂可復(fù)和環(huán)孢素對(duì)糖皮質(zhì)激素受體（GCR）復(fù)合物和GCR復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)途徑有不同的效應(yīng)。正如上面提到的，F(xiàn)KBP-52可與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的GCR復(fù)合物結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞遭遇糖皮質(zhì)激素時(shí)，激素與GCR復(fù)合物結(jié)合并將GCR釋放出來。游離GCR轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)并且與基因調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)素結(jié)合或調(diào)整其與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，如AP-1,信號(hào)傳遞信使和轉(zhuǎn)錄（STAT）活化因子。另一方面，游離的GCR可抑制其他轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB的活性。上述所有的細(xì)胞因子通過基因調(diào)節(jié)在激活免疫反應(yīng)活性和移植物排斥反應(yīng)中起重要作用。普樂可復(fù)通過與GCR符合五種FKBP-52結(jié)合后，可以改變各種因子相互間作用的親和力，在較低激素濃度時(shí)使GCR時(shí)釋放，從而達(dá)到節(jié)省激素的效應(yīng)；或在激素缺失時(shí)釋放GCR，產(chǎn)生擬激素效應(yīng)。這也許可以解釋用普樂可復(fù)治療的患者更可能采用不含激素的免疫抑制方案。
　
　轉(zhuǎn)移生長因子-β

普樂可復(fù)和環(huán)孢素對(duì)TGF-β一種多效性和多功能的細(xì)胞因子表達(dá)的不同作用是研究的熱點(diǎn)。雖然有人認(rèn)為普樂可復(fù)可以誘導(dǎo)TGF-β的過度表達(dá)，絕大多數(shù)的研究正是在臨床治療的濃度范圍內(nèi)，環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑和微乳化制劑）可以升高移植患者中TGF-β的水平，而普樂可復(fù)則沒有類似的作用。而且。與環(huán)孢素不同，普樂可復(fù)還有前在移植TGF-β1型受體的信號(hào)傳導(dǎo)的作用。
普樂可復(fù)和環(huán)孢素對(duì)TGF-β的效應(yīng)不同非常重要，因?yàn)門GF-β水平的升高與一些不良反應(yīng)有關(guān)，包括纖維化，引起動(dòng)脈硬化和慢性腎移植物失功，事實(shí)上，最近的兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)普樂可復(fù)的潛在致纖維化性比微乳化環(huán)孢素少。從人以植物中分離出的腎小球以及缺血再灌注損傷的老鼠模型中，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)顯著減少金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1）mRNA表達(dá)。相反，環(huán)孢素則可增加TIMP-1的表達(dá)。因?yàn)門IMP可以抑制金屬蛋白酶β（一種用來降解多于膠原的酶），TIMPSmRNA表達(dá)上調(diào)被認(rèn)為是加速前期纖維化的因素，導(dǎo)致膠原增加堆積。因此可以推測(cè)，用普樂可復(fù)的患者有慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率降低的趨勢(shì)，這至少部分是因?yàn)槠諛房煞蚝铜h(huán)孢素對(duì)細(xì)胞外膠原聚集和纖維化基因調(diào)控相反的不同作用。

TGF-β水平的升高也于高血壓和高血脂有關(guān)。高血壓和高血脂是移植后心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素，是腎移植后常見的死亡原因。需要有對(duì)照性的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)普樂可夫和環(huán)孢素就TGF-β的不同表達(dá)產(chǎn)生不同的安全性指標(biāo)。最后，TGF-β也許與牙齦增生和多毛癥有關(guān)。這些不良反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致移植患者的順應(yīng)性差，增加排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)。當(dāng)然上述的發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步證實(shí)。

凝血酶原合抗凝血酶原效應(yīng)

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)從健康志愿者中提取出來的血小板用環(huán)孢素與處理過后，經(jīng)血小板促效劑刺激后聚集增加。健康志愿者給予單劑量環(huán)孢素產(chǎn)生同樣的影響。腎移植受者經(jīng)環(huán)孢素治療后血小板也一樣產(chǎn)生高聚合性。在該研究中，血小板聚合效應(yīng)在環(huán)孢素峰值濃度時(shí)最明顯，雖然在環(huán)孢素谷值濃度時(shí)血小板的活性也明顯增加。從環(huán)孢素轉(zhuǎn)化用為硫唑嘌呤后，血小板聚集有下降的趨勢(shì)，這意味著環(huán)孢屬使血小板消耗增加。在體外的血小板中加入普樂可復(fù)（濃度15ng/ml），血小板對(duì)促進(jìn)劑的刺激反應(yīng)性明顯降低。體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)在高選擇性血小板聚集模型中，普樂可復(fù)又抗血栓形成的作用。而且，普樂可復(fù)治療患者的血樣體外的血小板血栓形成少于環(huán)孢素治療的患者。一般來說，血小板血栓形成的減少有利于預(yù)防同種移植物血管病變和動(dòng)脈粥樣硬化。原文網(wǎng)址：

對(duì)骨礦化作用的影響

移植患者移植后骨質(zhì)缺少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松是嚴(yán)重的并發(fā)癥，它將激發(fā)自我性骨折和活動(dòng)障礙，生活治療降低。在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中，環(huán)孢素可引起嚴(yán)重股指丟失。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，環(huán)孢素可顯著降低大鼠股骨的骨質(zhì)密度（BMD），而普樂可復(fù)僅輕度降低BMD64。而且環(huán)孢素還增加尿液中脫氧吡啶啉的排泄，后者是骨吸收的特異指標(biāo)，而普樂可復(fù)則沒有這一作用。胰腎聯(lián)合治療的患者中再避免骨質(zhì)丟失方面，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)維持治療比為乳化環(huán)孢素更好。在該項(xiàng)隨機(jī)研究中，用普樂可富足的病人腰椎和股骨頸的BMD顯著比微乳化環(huán)孢素高（P＜0.05）。綜上所述，可能由于IL-2合成抑制劑對(duì)移植后骨質(zhì)減少的作用不同，移植術(shù)后食用普樂可復(fù)更好

盡管普樂可夫和環(huán)孢素抑制神經(jīng)鈣蛋白酶從而抑制IL-2轉(zhuǎn)錄，如上引言所述普樂可復(fù)具有較強(qiáng)的免疫抑制療效，因此提示普樂可復(fù)比環(huán)孢素具有更廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，有利于移植物的耐受。普樂可復(fù)一個(gè)主要的特性是抑制活化的T細(xì)胞功能，環(huán)孢素則沒有這個(gè)作用。而且已經(jīng)證明兩者在細(xì)胞因子表達(dá)模式和細(xì)胞因子受體中的差異性，這種差異在分子水平上解釋為什么普樂可復(fù)維持免疫抑制治療有較好的觀察結(jié)果。兩者療效方面差異的解釋也適用于兩種藥物安全性參數(shù)之所以不同的解釋。上述綜述只是就已經(jīng)報(bào)到的這兩種雞出免疫抑制劑不斷出現(xiàn)的不同機(jī)制進(jìn)行分析，也可能解釋為什么兩者臨床上觀察到的療效和安全性有差異

環(huán)孢素膠囊的不良反應(yīng)

腎、肝和心肝移植：環(huán)孢素治療的主要不良反應(yīng)是腎功能障礙、震顫、多毛、高血壓和牙齦增生。通常為輕至中度的高血壓可見于約50%腎移植病人和多數(shù)心臟移植病人。曾在環(huán)孢素治療病人中發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管血栓形成，并可能進(jìn)展為移植物衰竭。病理改變與溶血性尿毒癥相似，包括腎小球毛細(xì)血管和輸入小動(dòng)脈被血小板-纖維蛋白血栓閉塞而導(dǎo)致的腎微脈管系統(tǒng)血栓形成、微血管病溶血性貧血、血小板減少、腎功能下降。在移植術(shù)后使用其它免疫抑制劑也有相似的發(fā)現(xiàn)。曾有報(bào)道，一些(但不是全部)用環(huán)孢素治療時(shí)發(fā)生驚厥的病人出現(xiàn)了低鎂血癥。雖然在正常人進(jìn)行的鎂除去試驗(yàn)提示低鎂血癥與神經(jīng)紊亂有關(guān)，但似乎是包括高血壓、大劑量甲潑尼龍、低膽固醇血癥在內(nèi)的多種因素及與環(huán)孢素高血漿濃度有關(guān)的神經(jīng)毒性共同導(dǎo)致了環(huán)孢素毒性的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)。對(duì)照試驗(yàn)中，將環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)和環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)的劑量調(diào)整至產(chǎn)生相同的環(huán)孢素谷濃度，結(jié)果在493名用環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)治療的移植病人觀察到的不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度和發(fā)生率與在208名服用環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)的移植病人觀察到的相近。根據(jù)環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)的歷史經(jīng)驗(yàn)，892名參加腎、心臟和肝移植臨床試驗(yàn)的病人中有≥3%發(fā)生了下述反應(yīng)。 臨床試驗(yàn)用環(huán)孢素口服溶液(非改進(jìn)品)治療的750名腎移植病人中，因各種原因終止治療的病人百分?jǐn)?shù)如下：腎素性5.4%，感染0.9%、無效1.4%，急性腎小管環(huán)死1.0%，淋巴組織增生紊亂0.3%，高血壓0.3%，高血壓0.3%，其它原因0.7%。下述反應(yīng)在環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)治療病人的發(fā)生率≤2%：過敏反應(yīng)、貧血、厭食、意識(shí)模糊、結(jié)膜炎、水腫、發(fā)熱、指甲易碎、胃炎、聽力喪失、呃逆、高血糖、肌肉痛、消化性潰瘍、血小板減少、耳鳴。下述反應(yīng)罕見：焦慮、胸痛、便秘、抑郁、頭發(fā)斷裂、血尿、關(guān)節(jié)疼、嗜眠、口腔潰瘍、心肌梗塞、夜汗、胰腺炎、瘙癢、吞咽困難、麻刺感、上消化道出血、視覺障礙、虛弱、體重下降。 *一些病人還接受了ALG(抗淋巴細(xì)胞球蛋白)治療。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人使用環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)是腎功能障礙、高血壓、頭痛、胃腸道功能紊亂和多毛或毛過多。在臨床試驗(yàn)中，以推薦劑量范圍內(nèi)的環(huán)孢素對(duì)類風(fēng)濕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人進(jìn)行治療，結(jié)果有5.3%的病人因高血壓、7%病人因肌酐升高而停藥。如及時(shí)減量或停藥，這些變化通常是可逆的。血清肌酐升高的頻度和程度隨環(huán)孢素治療的劑量和時(shí)程增加而增加。如不減量或停藥，這些升高很可能變得更嚴(yán)重。臨床對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)生了下述不良反應(yīng)：環(huán)孢素(改進(jìn)品)/環(huán)孢素(非改進(jìn)品)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎兩個(gè)環(huán)孢素處理組中發(fā)生率≥3%的不良反應(yīng)占病人總數(shù)的百分?jǐn)?shù) 僅包括每天2.5mg/kg劑量組的病人，*NOS=非特異或不必特意說明(Not Otherwise Specified)。此外，對(duì)照臨床試驗(yàn)中環(huán)孢素治療組的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人有1%～＜3%報(bào)告了下述不良反應(yīng)：植物神經(jīng)系統(tǒng)：口干、出汗增多；全身性：過敏、無力、熱潮紅、不適、服用過量、非特異性(NOS*)過程、非特異性(NOS*)腫瘤、體重下降、體重增加；心血管：心音異常、心衰、心肌梗塞、外周缺血；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：感覺減退、神經(jīng)障礙、眩暈；內(nèi)分泌：甲狀腺腫；胃腸：便秘、咽下困難、粘膜疹、噯氣、食管炎、胃潰瘍、胃炎、胃腸炎、牙齦出血、舌炎、消化潰瘍、唾液腺增大、舌病、牙?。桓腥荆耗撃[、細(xì)菌感染、蜂窩織炎、毛囊炎、真菌感染、單純性皰疹、帶狀皰疹、腎膿腫、念珠菌病、扁桃體炎、病毒感染；血液學(xué)：貧血、鼻出血、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)??；肝膽系統(tǒng)：膽紅素血癥；代謝和營養(yǎng)：糖尿病、高鉀血、高尿酸血、低血糖；肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、骨折、滑囊炎、關(guān)節(jié)脫臼、肌痛、強(qiáng)直、滑液囊腫、腱?。荒[瘤：纖維囊性乳腺病、癌癥；精神癥狀：焦慮、意識(shí)模糊、性欲減弱、情緒多變、注意力不集中、性欲增強(qiáng)、緊張、惡夢(mèng)、嗜睡；生殖系統(tǒng)(女性)：乳房痛、子宮出血；呼吸系統(tǒng)：胸音異常、支氣管痙攣；皮膚和附件：色素沉著異常、血管性水腫、皮炎、皮膚干燥、濕疹、指甲病、瘙癢、皮膚失調(diào)、風(fēng)疹；特種感覺：視力異常、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、耳聾、眼睛疼痛、味覺倒錯(cuò)、耳鳴、前庭功能障礙；泌尿系統(tǒng)：尿異常、血尿、BUN升高、尿急、夜尿、尿頻、腎孟腎炎、尿失禁。*NOS= 非特異或不必特意說明(Not Otherwise Specified)牛皮癬：牛皮癬病人使用環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)是腎功能障礙、頭痛、高血壓、高甘油三酯血、多毛/毛過多、感覺異?；蚋杏X過敏、流感樣癥狀、惡心/嘔吐、腹瀉、腹部不適、嗜睡及肌肉骨骼或關(guān)節(jié)疼。美國臨床試驗(yàn)中以推薦劑量范圍內(nèi)的環(huán)孢素進(jìn)行治療的牛皮癬病人、有1.0%因高血壓、5.4%因肌酐升高而終止治療。大多數(shù)病例的這些變化在減量或停用環(huán)孢素后可逆轉(zhuǎn)。曾有一例與使用環(huán)孢素有關(guān)的牛皮癬病人死亡的報(bào)告。一名27歲的男子在腎功能惡化的情況下繼續(xù)使用環(huán)孢素，結(jié)果發(fā)展為致死的進(jìn)行性腎功衰竭。血清肌酐升高的頻度和程度隨環(huán)孢素治療的劑量和時(shí)程增加而增加。如不減量或停藥，這些升高很可能變得更嚴(yán)重并可能導(dǎo)致不可逆的腎損害。臨床對(duì)照試驗(yàn)中的≥3%的牛皮癬病人發(fā)生的不良反應(yīng) *系統(tǒng)內(nèi)事件的總百分?jǐn)?shù)**新發(fā)生的高血壓SBP≥160mmHg和/或DBP≥90mmHg。下述事件在用環(huán)孢素治療的牛皮癬病人的發(fā)生率為1%～＜3%；全身：發(fā)熱、潮紅、熱潮紅；心血管：胸痛；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：食欲增強(qiáng)、失眠、頭暈、神經(jīng)質(zhì)、眩暈；胃腸道：腹脹、便秘、牙齦出血；肝膽系統(tǒng)：高膽紅素血癥；腫瘤：皮膚癌【鱗狀細(xì)胞癌(0.9%)和基底細(xì)胞癌(0.4%)】；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)：血小板一出血、凝集異常、紅細(xì)胞異常；呼吸系統(tǒng)：感染、病毒和其它感染；皮膚和附屬器官：痤瘡、毛囊炎、角化病、瘙癢、皮疹、皮膚干燥；泌尿系統(tǒng)：尿頻；視力：視力異常?？赡軙?huì)出現(xiàn)輕度低鎂血癥和高鉀血癥，但無癥狀。尿酸可能會(huì)升高，罕有痛風(fēng)發(fā)作報(bào)告。曾觀察到輕微的、與劑量相關(guān)的高膽紅素血癥，但無肝細(xì)胞損傷。環(huán)孢素治療可能與血清甘油三酯或膽固醇輕微升高有關(guān)。有大約15%牛皮癬病人甘油三酯升高(＞750mg/dL)；少于3%的牛皮癬病人可見膽固醇升高(＞300mg/dL)。一般來說，這些實(shí)驗(yàn)室異常在環(huán)孢素減量或停藥后可逆轉(zhuǎn)。

肝臟移植術(shù)后6年環(huán)孢素濃度谷值應(yīng)保持多少合適_肝移植術(shù)后

首先祝賀你肝移植成功存活6年。影響存活最重要的因素有以下幾點(diǎn)：1、慢性移植物失功，如慢性排斥反應(yīng)和亞急性排斥反應(yīng)；2、免疫抑制劑引起的慢性腎功能損害；3、免疫抑制劑引起的其他臟器的損害。為了延長肝移植患者的長期存活，提出以下建議：1、將定期的肝臟活檢做為臨床肝移植術(shù)后患者隨訪的常規(guī)檢查，可在早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞急性排斥反應(yīng)；2、免疫抑制劑的個(gè)體化‘多樣化及聯(lián)合使用，可減輕藥物的毒性。專人’專項(xiàng)做好術(shù)后患者的隨訪工作，定期與患者溝通。環(huán)孢素的谷峰值，依據(jù)移植的時(shí)間不同，他的谷峰值也不一樣，一般來講，在兩年以上是5-7ng/ml.

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