歐洲有兩項(xiàng)研究顯示,在緩解疾病抗風(fēng)濕性藥(DMARD)中添加小劑量潑尼松龍,可減輕早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病人的關(guān)節(jié)損傷,增加緩解率。(Arthritis Rheum2005,52:3324)
以前關(guān)于小劑量潑尼松龍對RA療效的研究結(jié)果并不一致;另外,早期臨床療效是否能保持至6個月以上也需要進(jìn)一步確定。
瑞典Lund大學(xué)Svensson等做了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,觀察對象為病程1年內(nèi)的活動性RA病人,116例病人用一種DMARD(主要是柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤)和潑尼松龍7.5mg/d,126例病人只用DMARD(對照組)。
結(jié)果顯示,在2年末,潑尼松龍組病人的總Sharp X線評分改變中位數(shù)為1.8,對照組為3.5(P=0.019)。潑尼松龍組病人的關(guān)節(jié)侵蝕評分顯著小(分別為0.5和1.5,P=0.019),緩解率(DAS28
研究者認(rèn)為,該研究結(jié)果支持用小劑量潑尼松龍輔助DMARD治療早期活動性RA。
德國Zeidler等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究將166例病人隨機(jī)分為兩組,分別為用潑尼松龍5mg/d或安慰劑。病人還接受甲氨蝶呤或金注射劑。
在2年末,平均Ratingen X線評分潑尼松龍組病人為1.2,安慰劑組病人為4.3(P=0.006)。根據(jù)Thompson指數(shù),視覺模擬疼痛評分和其他臨床指標(biāo),潑尼松龍的臨床療效比安慰劑好,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。潑尼松龍組13例病人和安慰劑組8例病人獲臨床緩解。雖然潑尼松龍組病人體重平均增加5kg,安慰劑組病人只增加0.3kg,但二組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。
研究者認(rèn)為,每天口服5mg潑尼松龍輔助DMARD治療,可減緩早期RA病人的放射學(xué)進(jìn)展速度,不良反應(yīng)較小。
評論 美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harris醫(yī)師指出,早期用腎上腺素皮質(zhì)激素雖可減慢疾病的進(jìn)展速度,但病人獲益不大;如連續(xù)用皮質(zhì)激素超過6個月,即使是用小劑量副作用也會增加,除非關(guān)節(jié)內(nèi)注射。
幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA) 是兒童時期常見的結(jié)締組織病,以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特征,或伴有各組織、器官不同程度損害的慢性、全身性疾病。
JIA總定義:幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是指16 歲以下兒童的持續(xù)6 周以上的不明原因關(guān)節(jié)腫脹,除外其他疾病后成為JIA。
全身型JIA ≥1個或以上的關(guān)節(jié)炎,同時或之前發(fā)熱至少2周,其中持續(xù)每天馳張發(fā)熱至少3天,伴隨以下一項(xiàng)或更多癥狀:
1)短暫的、非固定的紅斑疹; 2)全身淋巴結(jié)腫大; 3)肝脾腫大; 4)漿膜炎。
臨床表現(xiàn)
1.發(fā)熱:弛張型高熱
2.皮疹:典型癥狀,具有診斷意義,其特征為于發(fā)熱時出現(xiàn),熱退疹退。皮疹呈淡紅色斑丘疹,
可融合成片??梢娪谏眢w任何部位, 但以胸部和四肢近端多見。
3.關(guān)節(jié)癥狀:關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎是主要癥狀之一。常在發(fā)熱時加劇,熱退后減輕或緩解。
4.肝脾及淋巴結(jié)腫大
5.胸膜炎及心包炎(約1/3 患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎)
6.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
少關(guān)節(jié)型: 是JIA 最常見亞型,女童多發(fā),發(fā)病高峰在<6 歲。少關(guān)節(jié)型在發(fā)病最初6 個月內(nèi)有1~4 個關(guān)節(jié)受累。有2個亞型:
擴(kuò)展型:病程 6個月后關(guān)節(jié)受累數(shù)>5個;
持續(xù)型:整個疾病過程中受累關(guān)節(jié) ≤4 個。
多關(guān)節(jié)型JIA(RF 陰性): 類風(fēng)濕因子陰性型占JIA 的5%~10%。多見于女性患兒。發(fā)病最初的6個月,5個以上關(guān)節(jié)受累,RF陰性。
多關(guān)節(jié)型JIA(RF 陽性): 發(fā)病最初的6 個月, 受累關(guān)節(jié)≥5 個, RF 陽性。并且在最初6個月中最少間隔3 個月2次以上的RF陽性;
銀屑病性關(guān)節(jié)炎
與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎 :與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的JIA(ERA)已取代了先前針對兒童所定義的幼年強(qiáng)直性脊柱炎或血清學(xué)陰性的附著點(diǎn)關(guān)節(jié)炎綜合征,男性多發(fā), 以8 ~15 歲兒童多見。
診斷要點(diǎn):關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎癥,或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥伴以下至少2 項(xiàng):
?① 骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部疼痛或既往有上述疾??;
?②HLA-B27 陽性,
?③ 6 歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患兒;
?④ 急性(癥狀性) 前葡萄膜炎;
?⑤一級親屬中有強(qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎病史。
尚需除外下列情況:
①銀屑病或患兒或一級親屬有銀屑病病史;
②至少2 次類風(fēng)濕因子IgM 陽性, 兩次間隔至少3 個月;?
③有全身型JIA 表現(xiàn)
未分類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎: 由于ILAR 分類標(biāo)準(zhǔn)中包括剔除標(biāo)準(zhǔn), 若嚴(yán)格按照該標(biāo)準(zhǔn)分類,
可致一些關(guān)節(jié)炎患兒無法歸類。未分類的JIA是指不符合任何一型關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)或剔除標(biāo)準(zhǔn),
或符合上述兩項(xiàng)以上類別的關(guān)節(jié)炎。
#中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組2011年JIA(多/少關(guān)節(jié)型診療建議)#
a.發(fā)表于中華兒科雜志2012年第一期;
b.目前沒有一項(xiàng)檢查對JIA有確診價(jià)值,以下檢查僅為判斷疾病活動度及鑒別診斷的指標(biāo)。
1.RF: 系自身免疫球蛋白抗體,與成人型RA發(fā)病密切相關(guān),成人型IgM型RA的RF陽性率達(dá)80%,但JIA陽性率不足15%,僅見于RF陽性的多關(guān)節(jié)型JIA。RF陽性可能提示預(yù)后不良。
2.抗核抗體(ANA): JIA患兒ANA陽性僅與發(fā)病年齡小、不對稱性關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎有關(guān),其檢測不能確定或排除JIA診斷。
3.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACCP):? JIA陽性率2-15%,難以作為JIA 的篩選手段。但RF陽性的多關(guān)節(jié)JIA其陽性率達(dá)57%。ACCP可能與JIA預(yù)后不良有關(guān)。
4.其他:抗核周因子抗體(APF)及抗角蛋白抗體(AKA)在JIA診斷中的價(jià)值有爭議,不常用。
ESR增快,WBC升高,CRP增加,提示炎癥活動性,無診斷特異性。如WBC、粒細(xì)胞、血小板及血沉突然下降,提示JIA并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征的可能。
1.X線檢查:JIA早期(病程1年內(nèi))X線多顯示軟組織腫脹、骨質(zhì)疏松,關(guān)節(jié)滑膜炎,關(guān)節(jié)面骨膜炎,更晚才能見到關(guān)節(jié)面破壞,關(guān)節(jié)腔狹窄、畸形、骨質(zhì)破壞等爭相。
2.MRI:更早全面評估骨關(guān)節(jié)病變:滑膜、關(guān)節(jié)積液、軟骨、骨、韌帶、肌腱、腱膜、骨髓水腫等病變,被視為早期JIA診斷的敏感手段。
3.超聲檢查:安全、準(zhǔn)確的顯示關(guān)節(jié)滲出液、滑膜增厚、軟骨浸潤和變薄等情況,活動期JIA上述情況明顯,與緩解期對照有明顯差別。
4.骨密度檢測:早期檢測骨密度并適時干預(yù)有利于JIA 的恢復(fù)。
美國風(fēng)濕病協(xié)會兒科(ACR)2011年JIA診療建議提出預(yù)后不良因素簡述如下:
1)髖關(guān)節(jié)或頸椎關(guān)節(jié)炎;
2)其他關(guān)節(jié)炎伴長期炎癥指標(biāo)升高;
3)影像學(xué)骨、關(guān)節(jié)侵蝕或關(guān)節(jié)間隙狹窄;
4) RF(+),ACCP(+);
5)持續(xù)6個月以上明顯的全身癥狀(發(fā)熱、炎癥指標(biāo)、有全身激素應(yīng)用指征)
1.非甾體類抗炎藥(NSAIDs):不能延緩或阻止關(guān)節(jié)破壞,但能減輕疼痛、腫脹癥狀。避免兩種NSAIDs同時應(yīng)用, 以免增加其毒副作用。一般用藥數(shù)天內(nèi)起效,多數(shù)在3個月內(nèi)改善癥狀。
a.萘普生:非選擇性COX(環(huán)氧化酶)抑制劑,10mg/kg.d,分2次
b.美洛昔康:選擇性COX-2抑制劑,0.125-0.25mg/kg.d,qd;
c.布洛芬:30-40mg/kg.d;
d.雙氯芬酸:2-3mg/kg.d;
e.阿司匹林:50-80mg/kg.d,分3次口服,不首先推薦應(yīng)用
2.改變病情抗風(fēng)濕藥物DMARDs:強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用,聯(lián)合該類藥物可穩(wěn)定病情和減少關(guān)節(jié)破壞和致殘率。
1)甲氨蝶呤(MTX):中劑量:每周10-15mg/m2,長期有效和安全的,較小劑量5mg/m2效果好。
2)柳氮磺胺嘧啶(SSZ):MTX有禁忌癥和不耐受時選用;50mg/kg.d對多關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎均有效。
3)來氟米特:與MTX、SSZ副作用無區(qū)別。年長兒建議應(yīng)用:0.3mg/kg.d。
4)羥氯喹:用于疾病早期及輕微JIA,常與其他改變病情藥物聯(lián)用。常用劑量:4-6mg/kg.d,最大劑量200mg/d。
5)其他DMARDs:金制劑、青霉胺等缺乏在兒科領(lǐng)域的研究及血證醫(yī)學(xué)評價(jià),較少應(yīng)用。
3.免疫抑制劑:嚴(yán)重、難治的JIA或?qū)MARDs有禁忌的,可聯(lián)合或單用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等。
1)CsA:可用于少數(shù)重癥全身性JIA,尤其是合并MAS者。常用劑量;4-6mg/kg.d.
2)CTX:有報(bào)道對難治性RA有較好效果,本建議不推薦使用CTX治療多關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)型JIA。
4.糖皮質(zhì)激素:初始治療時糖皮質(zhì)激素與改善病情藥物短期聯(lián)合應(yīng)用,利于疾病的快速緩解。若發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎未能為足量NSAIDs 物所控制時,可加服潑尼松每日0.5~1mg/kg。非全身型JIA治療時謹(jǐn)慎使用;少關(guān)節(jié)型JIA一般不全身使用激素,僅必要時進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射或合并葡萄膜炎時局部應(yīng)用;多關(guān)節(jié)型JIA在使用非甾體類藥物及改善病情藥物后如炎癥仍活動,可短期小劑量應(yīng)用:潑尼松0.5-1mg/kg.d,癥狀緩解后盡快減停。
5.鈣劑治療: 早期適量補(bǔ)充鈣劑可能改善JIA預(yù)后。
6.生物制劑:生物制劑成為治療RA的新里程碑,在緩解炎癥與阻止骨侵蝕方面均有突出作用。
1)依那西普:國外已批準(zhǔn)其用于2歲以上JIA 患兒。為重組人可溶性TNF受體融合蛋白,能可逆的與TNF-α結(jié)合,競爭抑制TNF-α作用。推薦劑量:0.4mg/kg,每周2次皮下注射,非全身型JIA好于全身型JIA。
2)英夫利西單抗:人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體,可結(jié)合可溶性及膜型TNF-α。對常規(guī)藥物效差、持續(xù)1年以上的活動性多關(guān)節(jié)炎JIA患者效果好。常用劑量:3-6mg/kg.次,最大10mg/kg.次,分別于0、2、6周,以后間隔8周使用,總療程6-12月。
3)阿達(dá)木單抗:為全人源化的TNF-α單克隆抗體。FDA批準(zhǔn)4歲以上兒童應(yīng)用。 劑量:每次24mg/m2隔周1次,皮下注射
4)阿巴昔普:CTL-4與人IgFc段的融合蛋白,抑制T淋巴細(xì)胞異?;罨?。對使用DMARDs及TNF無效或不耐受的JIA患者有療效。劑量:10mg/kg.月靜脈注射。
*應(yīng)用生物制劑的分組治療原則
關(guān)節(jié)受累≤4個有明顯的關(guān)節(jié)炎,對MTX耐藥,建議TNF拮抗劑;
關(guān)節(jié)受累≥5個使用MTX3個月或6個月仍低度以上活動,加TNF拮抗劑,仍效果不佳建議用阿巴昔普;
活動性骶髂關(guān)節(jié)炎建議更早應(yīng)用TNF拮抗劑;
全身型JIA伴活動性全身癥狀,皮質(zhì)激素?zé)o效后,建議選用阿納白滯素;
全身型JIA伴活動性關(guān)節(jié)炎使用MTX3個月無效后,建議用TNF拮抗劑或阿納白滯素。
阿司匹林有時用于治療男性不育癥。有一個35歲的男病人,從外地來看病。他沒有采取避孕措施,6年沒有生孩子。經(jīng)醫(yī)院檢查無前列腺炎等生殖道感染。精液的電腦分析是正常的,除了A級精子少了一點(diǎn)點(diǎn)(23%)。他老婆婦科檢查沒什么異常。她在當(dāng)?shù)爻粤私荒甑闹兴?,沒有讓她懷孕。經(jīng)檢查,MAR(精子混合凝集反應(yīng))陽性,即存在抗精子抗體,診斷為免疫性不孕。
世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的報(bào)告顯示,免疫性不育約占男性不育的2%。7%。這是由于患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗精子抗體(AsAb)。但AsAb對精子有凝集、制動等不良影響,可使大量乳膠顆粒附著在精子表面,使精子無法游動,失去與卵子相遇的能力,從而導(dǎo)致不育。
臨床上,抗精子抗體陽性的不孕癥病例可使用類固醇激素和免疫抑制劑,其中潑尼松是常用藥物。起初有學(xué)者提出大劑量脈沖療法,如口服潑尼松每日60mg,連續(xù)7天。但是會有更嚴(yán)重的并發(fā)癥,比如消化道出血,現(xiàn)在大多棄用。作者口服小劑量潑尼松(5毫克/天)和腸溶阿司匹林(25毫克/天)3個月。3個月后,他的抗精子抗體轉(zhuǎn)陰,半年后妻子懷孕。
阿司匹林是一種古老的藥物,已經(jīng)存在了100多年。它是一種非甾體抗炎藥。用于解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕。但研究發(fā)現(xiàn),該藥還可以通過抑制血小板的環(huán)氧化酶,減少前列腺素的產(chǎn)生來抑制凝血,因此被用于預(yù)防血栓形成和治療不穩(wěn)定型心絞痛。在免疫性不孕的治療中,正是由于它的抗凝集作用,乳膠顆粒不再附著在精子表面,使精子能夠“放下包袱輕裝上陣”,盡快游向卵子使其受精。
腸溶阿司匹林因?yàn)橛昧啃?,雖然用了3個月,但不良反應(yīng)很少。但活動性消化性潰瘍患者和對該藥過敏者仍屬禁忌。如果有出血傾向就不要服用。
此外,生殖道感染引起的AsAb陽性患者應(yīng)使用適當(dāng)?shù)目股刂委煛?br>
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