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      小劑量潑尼松龍可減緩早期RA進(jìn)展
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-20 01:50:52
        
      

        
      
           
      歐洲有兩項(xiàng)研究顯示,在緩解疾病抗風(fēng)濕性藥(DMARD)中添加小劑量潑尼松龍,可減輕早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病人的關(guān)節(jié)損傷,增加緩解率。(Arthritis Rheum2005,52:3324)
      以前關(guān)于小劑量潑尼松龍對(duì)RA療效的研究結(jié)果并不一致;另外,早期臨床療效是否能保持至6個(gè)月以上也需要進(jìn)一步確定。
      瑞典Lund大學(xué)Svensson等做了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,觀察對(duì)象為病程1年內(nèi)的活動(dòng)性RA病人,116例病人用一種DMARD(主要是柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤)和潑尼松龍7.5mg/d,126例病人只用DMARD(對(duì)照組)。
      結(jié)果顯示,在2年末,潑尼松龍組病人的總Sharp X線評(píng)分改變中位數(shù)為1.8,對(duì)照組為3.5(P=0.019)。潑尼松龍組病人的關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分顯著小(分別為0.5和1.5,P=0.019),緩解率(DAS28
      研究者認(rèn)為,該研究結(jié)果支持用小劑量潑尼松龍輔助DMARD治療早期活動(dòng)性RA
      。
      德國(guó)Zeidler等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究將166例病人隨機(jī)分為兩組,分別為用潑尼松龍5mg/d或安慰劑。病人還接受甲氨蝶呤或金注射劑
      。
      在2年末,平均Ratingen X線評(píng)分潑尼松龍組病人為1.2,安慰劑組病人為4.3(P=0.006)
      。根據(jù)Thompson指數(shù),視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分和其他臨床指標(biāo),潑尼松龍的臨床療效比安慰劑好,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。潑尼松龍組13例病人和安慰劑組8例病人獲臨床緩解。雖然潑尼松龍組病人體重平均增加5kg,安慰劑組病人只增加0.3kg,但二組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異
      。
      研究者認(rèn)為,每天口服5mg潑尼松龍輔助DMARD治療,可減緩早期RA病人的放射學(xué)進(jìn)展速度,不良反應(yīng)較小
      。
      評(píng)論 美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harris醫(yī)師指出,早期用腎上腺素皮質(zhì)激素雖可減慢疾病的進(jìn)展速度,但病人獲益不大;如連續(xù)用皮質(zhì)激素超過(guò)6個(gè)月,即使是用小劑量副作用也會(huì)增加,除非關(guān)節(jié)內(nèi)注射。
      幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎
      幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis
      ，JIA） 是兒童時(shí)期常見的結(jié)締組織病
      ，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特征，或伴有各組織
      、器官不同程度損害的慢性
      、全身性疾病。

       JIA總定義：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是指16 歲以下兒童的持續(xù)6 周以上的不明原因關(guān)節(jié)腫脹
        ，除外其他疾病后成為JIA
        。

      全身型JIA ≥1個(gè)或以上的關(guān)節(jié)炎，同時(shí)或之前發(fā)熱至少2周
        ，其中持續(xù)每天馳張發(fā)熱至少3天
        ，伴隨以下一項(xiàng)或更多癥狀：

       1）短暫的、非固定的紅斑疹
        ； 2）全身淋巴結(jié)腫大
      ； 3）肝脾腫大； 4）漿膜炎
      。

       臨床表現(xiàn)

       1.發(fā)熱：弛張型高熱

       2.皮疹：典型癥狀
      ，具有診斷意義，其特征為于發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)
      ，熱退疹退
      。皮疹呈淡紅色斑丘疹，

       可融合成片
      ?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ？梢娪谏眢w任何部位， 但以胸部和四肢近端多見
      。

       3.關(guān)節(jié)癥狀：關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎是主要癥狀之一
      。常在發(fā)熱時(shí)加劇，熱退后減輕或緩解
      。

       4.肝脾及淋巴結(jié)腫大

       5.胸膜炎及心包炎（約1/3 患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎）

       6.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

      少關(guān)節(jié)型： 是JIA 最常見亞型
      ，女童多發(fā)，發(fā)病高峰在＜6 歲
      。少關(guān)節(jié)型在發(fā)病最初6 個(gè)月內(nèi)有1～4 個(gè)關(guān)節(jié)受累
      。有2個(gè)亞型：

       擴(kuò)展型：病程 6個(gè)月后關(guān)節(jié)受累數(shù)＞5個(gè)；

       持續(xù)型：整個(gè)疾病過(guò)程中受累關(guān)節(jié) ≤4 個(gè)
      。

      多關(guān)節(jié)型JIA（RF 陰性）： 類風(fēng)濕因子陰性型占JIA 的5％～10％
      。多見于女性患兒
      。發(fā)病最初的6個(gè)月
      ，5個(gè)以上關(guān)節(jié)受累
      ，RF陰性。

      多關(guān)節(jié)型JIA（RF 陽(yáng)性）： 發(fā)病最初的6 個(gè)月
      ， 受累關(guān)節(jié)≥5 個(gè)
      ， RF 陽(yáng)性。并且在最初6個(gè)月中最少間隔3 個(gè)月2次以上的RF陽(yáng)性
      ；

      銀屑病性關(guān)節(jié)炎 

      與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎 ：與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的JIA（ERA）已取代了先前針對(duì)兒童所定義的幼年強(qiáng)直性脊柱炎或血清學(xué)陰性的附著點(diǎn)關(guān)節(jié)炎綜合征
      ，男性多發(fā)， 以8 ～15 歲兒童多見
      。

       診斷要點(diǎn)：關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎癥
      ，或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥伴以下至少2 項(xiàng)：

       ?① 骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部疼痛或既往有上述疾病
      ；

       ?②HLA-B27 陽(yáng)性
      ，

       ?③ 6 歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患兒；

       ?④ 急性（癥狀性） 前葡萄膜炎
      ；

       ?⑤一級(jí)親屬中有強(qiáng)直性脊柱炎
      、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎
      、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎病史
      。

       尚需除外下列情況：

       ①銀屑病或患兒或一級(jí)親屬有銀屑病病史；

       ②至少2 次類風(fēng)濕因子IgM 陽(yáng)性
      ， 兩次間隔至少3 個(gè)月
      ；?

       ③有全身型JIA 表現(xiàn)

      未分類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎： 由于ILAR 分類標(biāo)準(zhǔn)中包括剔除標(biāo)準(zhǔn)， 若嚴(yán)格按照該標(biāo)準(zhǔn)分類
      ，

       可致一些關(guān)節(jié)炎患兒無(wú)法歸類
      。未分類的JIA是指不符合任何一型關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)或剔除標(biāo)準(zhǔn)，

       或符合上述兩項(xiàng)以上類別的關(guān)節(jié)炎
      。

       #中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組2011年JIA（多/少關(guān)節(jié)型診療建議）#

       a.發(fā)表于中華兒科雜志2012年第一期
      ；

       b.目前沒(méi)有一項(xiàng)檢查對(duì)JIA有確診價(jià)值，以下檢查僅為判斷疾病活動(dòng)度及鑒別診斷的指標(biāo)
      。

       1.RF: 系自身免疫球蛋白抗體
      ，與成人型RA發(fā)病密切相關(guān)，成人型IgM型RA的RF陽(yáng)性率達(dá)80%
      ，但JIA陽(yáng)性率不足15%
      ，僅見于RF陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)型JIA。RF陽(yáng)性可能提示預(yù)后不良
      。

       2.抗核抗體（ANA）: JIA患兒ANA陽(yáng)性僅與發(fā)病年齡小
      、不對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎
      、虹膜睫狀體炎有關(guān)，其檢測(cè)不能確定或排除JIA診斷
      。

       3.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACCP）:? JIA陽(yáng)性率2-15%
      ，難以作為JIA 的篩選手段。但RF陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)JIA其陽(yáng)性率達(dá)57%
      。ACCP可能與JIA預(yù)后不良有關(guān)
      。

       4.其他:抗核周因子抗體（APF）及抗角蛋白抗體（AKA）在JIA診斷中的價(jià)值有爭(zhēng)議，不常用
      。

       ESR增快
      ，WBC升高，CRP增加
      ，提示炎癥活動(dòng)性
      ，無(wú)診斷特異性。如WBC
      、粒細(xì)胞
      、血小板及血沉突然下降，提示JIA并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征的可能
      。

       1.X線檢查：JIA早期（病程1年內(nèi)）X線多顯示軟組織腫脹
      、骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)滑膜炎
      ，關(guān)節(jié)面骨膜炎
      ，更晚才能見到關(guān)節(jié)面破壞，關(guān)節(jié)腔狹窄
      、畸形
      、骨質(zhì)破壞等爭(zhēng)相。

       2.MRI：更早全面評(píng)估骨關(guān)節(jié)病變：滑膜
      、關(guān)節(jié)積液
      、軟骨、骨
      、韌帶
      、肌腱、腱膜
      、骨髓水腫等病變
      ，被視為早期JIA診斷的敏感手段。

       3.超聲檢查：安全
      、準(zhǔn)確的顯示關(guān)節(jié)滲出液
      、滑膜增厚、軟骨浸潤(rùn)和變薄等情況
      ，活動(dòng)期JIA上述情況明顯
      ，與緩解期對(duì)照有明顯差別
      。

       4.骨密度檢測(cè)：早期檢測(cè)骨密度并適時(shí)干預(yù)有利于JIA 的恢復(fù)。

       美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)兒科（ACR）2011年JIA診療建議提出預(yù)后不良因素簡(jiǎn)述如下：

       1）髖關(guān)節(jié)或頸椎關(guān)節(jié)炎
      ；

       2）其他關(guān)節(jié)炎伴長(zhǎng)期炎癥指標(biāo)升高
      ；

       3）影像學(xué)骨、關(guān)節(jié)侵蝕或關(guān)節(jié)間隙狹窄
      ；

       4) RF(+),ACCP(+);

       5)持續(xù)6個(gè)月以上明顯的全身癥狀（發(fā)熱
      、炎癥指標(biāo)
      、有全身激素應(yīng)用指征）

       1.非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：不能延緩或阻止關(guān)節(jié)破壞
      ，但能減輕疼痛、腫脹癥狀
      。避免兩種NSAIDs同時(shí)應(yīng)用
      ， 以免增加其毒副作用。一般用藥數(shù)天內(nèi)起效
      ，多數(shù)在3個(gè)月內(nèi)改善癥狀
      。

       a.萘普生：非選擇性COX（環(huán)氧化酶）抑制劑，10mg/kg.d
      ，分2次

       b.美洛昔康：選擇性COX-2抑制劑
      ，0.125-0.25mg/kg.d,qd;

       c.布洛芬:30-40mg/kg.d;

       d.雙氯芬酸:2-3mg/kg.d;

       e.阿司匹林:50-80mg/kg.d,分3次口服
      ，不首先推薦應(yīng)用

       2.改變病情抗風(fēng)濕藥物DMARDs：強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用,聯(lián)合該類藥物可穩(wěn)定病情和減少關(guān)節(jié)破壞和致殘率
      。

       1）甲氨蝶呤（MTX）：中劑量：每周10-15mg/m2，長(zhǎng)期有效和安全的
      ，較小劑量5mg/m2效果好
      。

       2）柳氮磺胺嘧啶（SSZ）：MTX有禁忌癥和不耐受時(shí)選用；50mg/kg.d對(duì)多關(guān)節(jié)炎
      、少關(guān)節(jié)炎均有效
      。

       3）來(lái)氟米特：與MTX、SSZ副作用無(wú)區(qū)別
      。年長(zhǎng)兒建議應(yīng)用：0.3mg/kg.d。

       4）羥氯喹：用于疾病早期及輕微JIA
        ，常與其他改變病情藥物聯(lián)用。常用劑量：4-6mg/kg.d
        ，最大劑量200mg/d
        。

       5）其他DMARDs:金制劑、青霉胺等缺乏在兒科領(lǐng)域的研究及血證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)
        ，較少應(yīng)用
        。

       3.免疫抑制劑：嚴(yán)重、難治的JIA或?qū)MARDs有禁忌的
        ，可聯(lián)合或單用硫唑嘌呤
        、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等
      。

       1）CsA：可用于少數(shù)重癥全身性JIA
      ，尤其是合并MAS者。常用劑量;4-6mg/kg.d.

       2）CTX：有報(bào)道對(duì)難治性RA有較好效果
      ，本建議不推薦使用CTX治療多關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)型JIA
      。

       4.糖皮質(zhì)激素：初始治療時(shí)糖皮質(zhì)激素與改善病情藥物短期聯(lián)合應(yīng)用，利于疾病的快速緩解
      。若發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎未能為足量NSAIDs 物所控制時(shí)
      ，可加服潑尼松每日0.5～1mg/kg
      。非全身型JIA治療時(shí)謹(jǐn)慎使用
      ；少關(guān)節(jié)型JIA一般不全身使用激素
      ，僅必要時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射或合并葡萄膜炎時(shí)局部應(yīng)用；多關(guān)節(jié)型JIA在使用非甾體類藥物及改善病情藥物后如炎癥仍活動(dòng)
      ，可短期小劑量應(yīng)用：潑尼松0.5-1mg/kg.d
        ，癥狀緩解后盡快減停。

       5.鈣劑治療: 早期適量補(bǔ)充鈣劑可能改善JIA預(yù)后。

       6.生物制劑：生物制劑成為治療RA的新里程碑
        ，在緩解炎癥與阻止骨侵蝕方面均有突出作用。

       1）依那西普：國(guó)外已批準(zhǔn)其用于2歲以上JIA 患兒
        。為重組人可溶性TNF受體融合蛋白
        ，能可逆的與TNF-α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)抑制TNF-α作用
        。推薦劑量：0.4mg/kg
        ，每周2次皮下注射，非全身型JIA好于全身型JIA
        。

       2）英夫利西單抗：人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體
      ，可結(jié)合可溶性及膜型TNF-α。對(duì)常規(guī)藥物效差
      、持續(xù)1年以上的活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎JIA患者效果好。常用劑量：3-6mg/kg.次
      ，最大10mg/kg.次，分別于0
      、2
      、6周，以后間隔8周使用
      ，總療程6-12月
      。

       3）阿達(dá)木單抗：為全人源化的TNF-α單克隆抗體。FDA批準(zhǔn)4歲以上兒童應(yīng)用
      。 劑量：每次24mg/m2隔周1次
      ，皮下注射

       4）阿巴昔普：CTL-4與人IgFc段的融合蛋白，抑制T淋巴細(xì)胞異?div   id="4qifd00"   class="flower right">
      ；罨?div   id="4qifd00"   class="flower right">
      。對(duì)使用DMARDs及TNF無(wú)效或不耐受的JIA患者有療效。劑量：10mg/kg.月靜脈注射
      。

       *應(yīng)用生物制劑的分組治療原則

       關(guān)節(jié)受累≤4個(gè)有明顯的關(guān)節(jié)炎
      ，對(duì)MTX耐藥，建議TNF拮抗劑
      ；

       關(guān)節(jié)受累≥5個(gè)使用MTX3個(gè)月或6個(gè)月仍低度以上活動(dòng)
      ，加TNF拮抗劑，仍效果不佳建議用阿巴昔普
      ；

       活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎建議更早應(yīng)用TNF拮抗劑
      ；

       全身型JIA伴活動(dòng)性全身癥狀，皮質(zhì)激素?zé)o效后
      ，建議選用阿納白滯素
      ；

       全身型JIA伴活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎使用MTX3個(gè)月無(wú)效后，建議用TNF拮抗劑或阿納白滯素
      。
      免疫性不育阿司匹林來(lái)輔治


      阿司匹林有時(shí)用于治療男性不育癥
      。有一個(gè)35歲的男病人，從外地來(lái)看病。他沒(méi)有采取避孕措施
      ，6年沒(méi)有生孩子。經(jīng)醫(yī)院檢查無(wú)前列腺炎等生殖道感染
      。精液的電腦分析是正常的
      ，除了A級(jí)精子少了一點(diǎn)點(diǎn)(23%)。他老婆婦科檢查沒(méi)什么異常
      。她在當(dāng)?shù)爻粤私荒甑闹兴?div   id="jfovm50"   class="index-wrap">，沒(méi)有讓她懷孕。經(jīng)檢查
      ，MAR(精子混合凝集反應(yīng))陽(yáng)性，即存在抗精子抗體
      ，診斷為免疫性不孕
      。


      世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的報(bào)告顯示，免疫性不育約占男性不育的2%
      。7%
      。這是由于患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗精子抗體(AsAb)。但AsAb對(duì)精子有凝集
      、制動(dòng)等不良影響
      ，可使大量乳膠顆粒附著在精子表面，使精子無(wú)法游動(dòng)
      ，失去與卵子相遇的能力，從而導(dǎo)致不育
      。


      臨床上
      ，抗精子抗體陽(yáng)性的不孕癥病例可使用類固醇激素和免疫抑制劑，其中潑尼松是常用藥物
      。起初有學(xué)者提出大劑量脈沖療法
      ，如口服潑尼松每日60mg，連續(xù)7天
      。但是會(huì)有更嚴(yán)重的并發(fā)癥，比如消化道出血
      ，現(xiàn)在大多棄用
      。作者口服小劑量潑尼松(5毫克/天)和腸溶阿司匹林(25毫克/天)3個(gè)月。3個(gè)月后
      ，他的抗精子抗體轉(zhuǎn)陰，半年后妻子懷孕
      。


      阿司匹林是一種古老的藥物，已經(jīng)存在了100多年
      。它是一種非甾體抗炎藥
      。用于解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕
        。但研究發(fā)現(xiàn)
        ，該藥還可以通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧化酶，減少前列腺素的產(chǎn)生來(lái)抑制凝血
      ，因此被用于預(yù)防血栓形成和治療不穩(wěn)定型心絞痛
      。在免疫性不孕的治療中
      ，正是由于它的抗凝集作用
      ，乳膠顆粒不再附著在精子表面，使精子能夠“放下包袱輕裝上陣”
      ，盡快游向卵子使其受精。


      腸溶阿司匹林因?yàn)橛昧啃?div   id="jpandex"   class="focus-wrap mb20 cf">，雖然用了3個(gè)月
      ，但不良反應(yīng)很少。但活動(dòng)性消化性潰瘍患者和對(duì)該藥過(guò)敏者仍屬禁忌
      。如果有出血傾向就不要服用
      。


      此外
      ，生殖道感染引起的AsAb陽(yáng)性患者應(yīng)使用適當(dāng)?shù)目股刂委煛?br>

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