預(yù)防性與治療性并重——宮頸癌疫苗研發(fā)雙管齊下

人乳頭狀瘤病毒（HPV）是一種流行甚廣的病毒，感染大多數(shù)情況下可自愈；但高危HPV有可能長期存在于一些患者體內(nèi)，導(dǎo)致生殖器發(fā)育異常和發(fā)生癌變。據(jù)資料顯示，由HPV導(dǎo)致的宮頸癌發(fā)病率占到女性惡性腫瘤的第二位，且在某些國家發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢。因此，研發(fā)宮頸癌疫苗進行防治至關(guān)重要。為此，我們特編發(fā)了此篇綜述，旨在為婦科醫(yī)生和藥物研究者提供國內(nèi)外新的HPV感染、自然發(fā)展和疫苗研發(fā)方面的信息，尤其強調(diào)的是，疫苗既是預(yù)防工具，又是必要的治療方法，新的預(yù)防性和治療性疫苗的開發(fā)和使用將為消除HPV相關(guān)的惡性腫瘤提供新策略。

宮頸癌被認(rèn)為是全球最常見的一種婦科惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，全世界每年約有50萬名婦女死于宮頸癌。目前，人們普遍認(rèn)為宮頸長期感染人乳頭狀瘤病毒(HPV)與宮頸組織發(fā)育異常和癌變關(guān)聯(lián)。因此，當(dāng)務(wù)之急是努力根除這一感染。要實現(xiàn)這一目標(biāo)，就需對青少年首次遭遇HPV之前接種預(yù)防性疫苗；對于已感染HPV的婦女以及高度癌變的患者，同樣也可受益于目前正在研制的治療性疫苗。

宮頸癌源于HPV感染

HPV是由約8000個堿基對組成的雙鏈DNA病毒，這種DNA可被三種不同的讀碼框架閱讀并編碼非結(jié)構(gòu)基因（E1-7）和衣殼基因（L1-2）。HPV根據(jù)其致瘤性被分為高危和低危兩種類型，其中，HPV16、18、26、31、33、35、39、45等為高危型。

HPV感染是一個非常動態(tài)的過程，病毒的自發(fā)清除與多種類型的HPV同時感染較為常見。對2075名巴西婦女的隊列研究發(fā)現(xiàn)，混合感染在細(xì)胞學(xué)正常的婦女中占3%；在未確診的非典型鱗狀細(xì)胞的婦女中占10%；在低度鱗狀上皮內(nèi)病變的婦女中占23%；在高度鱗狀上皮內(nèi)病變的婦女中占7%。此外，Cuschieri博士等人在臨界、低度和高度發(fā)育異常的樣本中發(fā)現(xiàn)，多重高危HPV感染分別為33.3%、41.8%和4.04%。另一項病例報告表明，一例患者可呈現(xiàn)出兩種不同的高危HPV感染所致的宮頸雙重感染。所有的研究與混合感染率隨著年齡的增長而降低的論點相一致。

現(xiàn)有證據(jù)表明，大多數(shù)的HPV感染均是短暫的，只有長期攜帶高危病毒的患者才有罹患宮頸癌的風(fēng)險。來自于加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)，獲得性HPV16感染的24個月累積率最高（12%），持續(xù)時間最長（平均為18.3個月）；其次為HPV31（平均為14.6個月）。哥倫比亞的一項研究也得到了類似的結(jié)果：與其他高?；虻臀PV感染相比，HPV16及其相關(guān)類型（31、33、35、52、58）的清除率較低。值得注意的是，非歐洲的HPV16變異體的存留時間可能更長，因此具有更大的潛在致瘤性。在一項基于人口選擇中度（Ⅱ級，病變局限在上皮層下2/3）HPV宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）患者參加的研究中，78%的患者6個月后出現(xiàn)其他類型的HPV感染；29%的患者最初感染的HPV類型被其他類型取代。

免疫接種抵抗HPV感染

HPV衣殼是由兩個最新確定的基因蛋白L1和L2形成的。當(dāng)L1蛋白過度表達時，往往其自身組成可導(dǎo)致病毒中和抗體以進行調(diào)控保護的病毒樣顆粒（VLP）。即使衣殼抗原特異性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性可以被誘導(dǎo)，人們?nèi)詿o法確定感染的時間。衣殼基因是在終端分化期間的上表皮層，而非基底層或次基底層感染細(xì)胞中完成翻譯的，免疫接種可加強抗非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白的免疫性以獲取這些衰退的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。

疫苗的兩個主要系列可以被考慮抗擊HPV相關(guān)腫瘤。預(yù)防性疫苗將針對增強自然免疫性，以抗擊HPV在尚未遭遇這些抗原的組織入侵。直接的抗L1疫苗就是這樣設(shè)計的。但許多婦女已感染高風(fēng)險的HPV，且罹患癌癥的風(fēng)險僅在那些長期攜帶者中增加，此時的關(guān)鍵就是幫助內(nèi)在免疫破壞已感染HPV的細(xì)胞，因此治療性疫苗旨在提供細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性抗擊E6和E7產(chǎn)生的細(xì)胞。

美國Goldie博士及其同事對10萬名13歲的青少年進行的為期6個月的研究結(jié)果預(yù)示，應(yīng)用一種可預(yù)防98%HPV16/18持續(xù)感染的疫苗可使宮頸癌的總發(fā)病降低51%。對不同的HPV16/18免疫方案的費效評估結(jié)果顯示，12歲時進行疫苗接種并結(jié)合每3年一次的宮頸篩查可使終生罹患癌癥的風(fēng)險較無干預(yù)者降低94%。

預(yù)防性疫苗靶向抗HPV表面抗原

鑒于上述發(fā)展，預(yù)防性疫苗必須靶向抗HPV的表面抗原（L1和L2）。迄今為止，開發(fā)的所有預(yù)防疫苗均由VLP或五倍體L1衣殼產(chǎn)生，注射后產(chǎn)生血清中和抗體。為完全預(yù)防HPV感染，這些抗體必須呈現(xiàn)在宮頸黏膜層。此外，在滲透后的宮頸黏膜層上發(fā)現(xiàn)的這些抗體亦可由宮頸淋巴組織的局部分泌物產(chǎn)生。當(dāng)抗原經(jīng)鼻腔或口服給予時，黏膜的免疫性將增強。HPV16L1疫苗不僅可引致小鼠的B細(xì)胞反應(yīng)，亦可隨著CD4和CD8細(xì)胞（可誘導(dǎo)腫瘤的衰退）的增殖而導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)。HPV16VLP抗體的自然發(fā)展過程顯示，感染后的平均持續(xù)時間為36個月。如果抗體的初始水平很高，人們希望疫苗誘導(dǎo)的保護作用能持續(xù)更長時間。

目前已發(fā)現(xiàn)，至少有15種致瘤性HPV類型，每一種都可被特異抗體識別。因此，HPV疫苗的選擇可直接通過目標(biāo)人群中流行的高危HPV類型加以決定?？筁2免疫接種的應(yīng)答似乎不如L1，但抗HPV類型的范圍較廣，迄今的疫苗試驗均可較好耐受。

目前惟一發(fā)表的關(guān)于預(yù)防性疫苗誘導(dǎo)的自然保護的研究是由美國Koutsky教授等開展的大規(guī)模前瞻性研究——通過HPV16L1VLP免疫接種為年輕人群提供一種明確的短期作用。與安慰劑注射人群相比，研究證實疫苗接種人群沒有HPV16所致的持續(xù)宮頸病變；但還需進行長期的研究以排除其他HPV類型的生長。未來有可能產(chǎn)生多價的直接抗最常見的致瘤類型病毒（16、18、31、45）的預(yù)防性疫苗。

雖然目前可通過抗L1免疫接種來預(yù)防感染，但預(yù)防性疫苗也面臨許多問題，如必須生產(chǎn)抗哪種HPV類型的疫苗；其作用將會持續(xù)多久；隨后哪些類型將日漸增加等等。同時，這些預(yù)防性疫苗應(yīng)低成本生產(chǎn)，以解決HPV感染在發(fā)展中國家和最貧窮階層人群中廣泛流行的問題。HPVVLP在轉(zhuǎn)基因植物中的研究可提供一個令人關(guān)注的前景，轉(zhuǎn)基因馬鈴薯和煙草均可表達L1HPV16基因，人們通過攝取這些蔬菜選擇接種疫苗是可行的。

治療性疫苗以E6和E7蛋白為有效靶點

大量的年輕婦女已感染HPV，且所顯現(xiàn)的浸潤前或浸潤性宮頸損傷可極大地限制今后10年可能出現(xiàn)的一種預(yù)防性疫苗的作用，治療性疫苗則可誘導(dǎo)強化免疫以抗擊這些損傷。HPVE6和E7蛋白就是這種疫苗的有效靶點，它們可在大多數(shù)HPV相關(guān)腫瘤和癌前病變中表達。E7目前是最常用的抗原，它具有良好的特征且多表達于轉(zhuǎn)化細(xì)胞。

治療性HPV疫苗可以活疫苗（牛痘、腺病毒、α-病毒或HPV類天花）、帶菌疫苗、肽或蛋白、DNA、RNA或基底細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞或腫瘤基底細(xì)胞）的形式存在。研究顯示，基于HPV16E7蛋白的疫苗可誘導(dǎo)有效的免疫學(xué)反應(yīng)，通過T淋巴細(xì)胞進入子宮頸。遺憾的是，由于疫苗接種與組織學(xué)抑制之間的反應(yīng)時間非常短，無法證實腫瘤有退化跡象；但在動物模型和人類進行的其他研究卻產(chǎn)生明顯的臨床應(yīng)答。利用T細(xì)胞催化劑HPV重組牛痘病毒表達修飾的E6和E7蛋白可開啟來自于HPV16和HPV18的讀碼框，24周后兩組的肛門與生殖器上皮內(nèi)病變體積縮小50%。

一項針對CIN2和CIN3HPV的臨床研究證實，25歲以下婦女的這些病變在接種ZYC101a疫苗6個月后出現(xiàn)較高的應(yīng)答比率。且迄今為止，患者對疫苗試驗的耐受性良好。

常見的年輕患者的復(fù)發(fā)或持續(xù)的陰道或外陰上皮內(nèi)瘤形成很難通過當(dāng)前的治療手段達到滿意的治愈效果；外科手術(shù)結(jié)合放療、化療對不明顯的或局部晚期宮頸陰道瘤的形成均無太大的幫助。未來幾年，治療性疫苗也許可為這些患者帶來希望。

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