新法合成頭孢他定重要中間體

近日，山東泰山醫(yī)學(xué)院的科研人員利用新的合成路線，使頭孢他定中間體α-溴代異丁酸叔丁酯的生產(chǎn)收率獲得明顯提高。在這些新的工藝設(shè)計中，科研人員將溴代－?；セに嚪椒ㄟM行了改進，提出了?；セ宕墓に嚪椒ǎ杭词紫壤没A(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸叔丁酯。

頭孢他定又名頭孢羥甲噻肟，為第三代頭孢菌素類抗生素。該藥對大腸埃菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等具有高度抗菌活性，對硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等亦有良好的抗菌作用，對于細菌產(chǎn)生的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，故其對上述革蘭氏陰性桿菌中的多重耐藥菌株仍具有抗菌活性；肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性球菌對該類抗生素高度敏感，但其對葡萄球菌僅具中度活性，腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對本品耐藥；此類藥物對消化球菌和消化鏈球菌等厭氧菌也具有一定抗菌活性，但對脆弱擬桿菌抗菌作用較差。

該類藥物主要用于敏感性革蘭氏陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等；對于由多種耐藥革蘭氏陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭氏陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。是臨床上用量較大的一類抗生素。

α-溴代異丁酸叔丁酯是生產(chǎn)頭孢他定的重要中間體之一。傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)合成方法是先通過異丁酸和溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸（溴代），再經(jīng)?；玫溅?溴代異丁酰氯（?；詈笤谟袡C堿吡啶的催化下和經(jīng)過叔丁醇反應(yīng)，得到α-溴代異丁酸叔丁酯（酯化）。這種方法的主要缺點是最后一步酯化反應(yīng)收率較低，大約為60％左右；同時吡啶具有異臭的味道，且不容易完全回收，對環(huán)境污染嚴重，從而影響了α-溴代異丁酸叔丁酯的應(yīng)用。上?；瘜W(xué)試劑研究所的科研人員曾改用三乙胺代替吡啶做催化劑使酯化反應(yīng)的收率達到85％，但并未解決環(huán)境污染問題。

為了克服現(xiàn)有工藝方法的缺點，該醫(yī)學(xué)院的研究人員在實驗中首先將氯化亞砜與異丁酸攪拌混合在一起持續(xù)反應(yīng)1.5小時，并維持恒溫80℃的反應(yīng)條件，接著常壓蒸餾，在90℃～92℃溫度下收集餾分即得到異丁酰氯，收率為86.8％；隨后研究人員又將叔丁醇和三聚磷酸鈉、氯仿混合，在磁力攪拌下常溫加入異丁酰氯，并加熱回流反應(yīng)2.5小時，冷卻至室溫抽濾，將固體以少量氯仿洗滌3次，濾液與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌，取下層液體，用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得粗產(chǎn)品，再將粗產(chǎn)品在100℃~102℃蒸餾并收集餾分，得異丁酸叔丁酯，收率88.1%；最后研究人員在回流條件下將單質(zhì)溴滴加到異丁酸叔丁酯中，30分鐘加完，加完后繼續(xù)保持回流反應(yīng)2.5小時，溶液完全褪色后減壓蒸餾，在82℃～84℃/1千帕條件下收集餾分，所得無色透明液體即為最終產(chǎn)品，總收率為81.2%。

這種新的工藝路線優(yōu)化了各步反應(yīng)的反應(yīng)條件，減小了溴的用量，并利用無機堿三聚磷酸鈉代替味臭的吡啶作為酯化反應(yīng)的催化劑和酸的吸收劑，使酯化反應(yīng)的收率達到88.1%，同時也大大改善了操作環(huán)境。各步反應(yīng)的產(chǎn)物都通過紅外光譜、核磁共振氫譜、元素分析等3種方法進行了確認，所制得的α-溴代異丁酸叔丁酯與已有標準產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符。

本合成工藝先酯化、后溴代且溴代反應(yīng)時應(yīng)用單質(zhì)溴，使廢水處理大為方便，減少了三廢污染；而未充分反應(yīng)的異丁酸叔丁酯可以循環(huán)使用，以三乙胺等有機堿作為酯化反應(yīng)的催化劑和吸收劑降低了生產(chǎn)成本，有較大的經(jīng)濟效益和社會效益，值得進一步進行工業(yè)化放大開發(fā)。

注射用頭孢他啶簡介

目錄1拼音2英文參考3注射用頭孢他啶藥典標準 3.1品名 3.1.1中文名3.1.2漢語拼音3.1.3英文名 3.2來源（名稱）、含量（效價）3.3性狀3.4鑒別3.5檢查 3.5.1酸堿度3.5.2溶液的澄清度與顏色3.5.3有關(guān)物質(zhì)3.5.4吡啶3.5.5頭孢他啶聚合物3.5.6干燥失重3.5.7含量均勻度3.5.8不溶性微粒3.5.9細菌內(nèi)毒素3.5.10無菌 3.6含量測定 3.6.1頭孢他啶3.6.2碳酸鈉3.6.3精氨酸 3.6.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗3.6.3.2測定法3.7類別3.8規(guī)格3.9貯藏3.10版本 4參考資料附：*注射用頭孢他啶藥品說明書 1拼音 zhù shè yòng tóu bāo tā dìng

2英文參考 Ceftazidime for Injection

3注射用頭孢他啶藥典標準

3.1品名

3.1.1中文名 注射用頭孢他啶

3.1.2漢語拼音 Zhusheyong Toubaotading

3.1.3英文名 Ceftazidime for Injection

3.2來源（名稱）、含量（效價）

本品為頭孢他啶加適量碳酸鈉或精氨酸做助溶劑制成的無菌粉末。按干燥品、無精氨酸或碳酸鈉計算，含頭孢他啶（C22H22N6O7S2）不得少于95.0%，按平均含量計算，含頭孢他啶（C22H22N6O7S2）應(yīng)為標示量的90.0%～110.0%。

3.3性狀

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。

3.4鑒別

（1）在頭孢他啶含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）取本品適量，加稀酸，即泡沸，發(fā)生二氧化碳，導(dǎo)入氫氧化鈣試液中，即生成白色沉淀。

（3）本品顯鈉鹽鑒別（1）的反應(yīng)（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。

（4）取本品約25mg，加水2.0ml使溶解，加茚三酮約10mg，加熱，溶液顯藍紫色。

以碳酸鈉做助溶劑的制劑，選做（1）、（2）、（3）項，以精氨酸做助溶劑的制劑，選做（1）、（4）項。

3.5檢查

3.5.1酸堿度 取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為5.0～7.5。

3.5.2溶液的澄清度與顏色 取本品5瓶，按標示量分別加水制成每1ml中含0.1g的溶液，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ B）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，均不得更深。

3.5.3有關(guān)物質(zhì) 取本品，按標示量加流動相A流動相B（7:93）溶解并稀釋成每1ml中約含頭孢他啶1mg的溶液[1]，照頭孢他啶項下的方法測定，應(yīng)符合規(guī)定。

3.5.4吡啶 取本品，按標示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含頭孢他啶6mg的溶液，照頭孢他啶項下的方法測定，含吡啶的量不得過頭孢他啶量的0.4%。

3.5.5頭孢他啶聚合物 取本品，按標示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含頭孢他啶20mg的溶液，照頭孢他啶項下的方法測定，含頭孢他啶聚合物以頭孢他啶計不得過頭孢他啶量的1.0%。

3.5.6干燥失重 取本品，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過12.5%（精氨酸），減失重量不得過13.5%（碳酸鈉）（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

3.5.7含量均勻度 以含量測定項下測得的每瓶頭孢他啶含量計算，應(yīng)符合規(guī)定（2010年版藥典二部附錄Ⅹ E）。

3.5.8不溶性微粒 取本品，加微粒檢查用水溶解并制成每1ml中含0.1g的溶液[1]，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅸ C），標示量為1.0g以下的折算為每1.0g樣品中含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒；標示量為1.0g以上（包括1.0g）每個供試品容器中含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒。

3.5.9細菌內(nèi)毒素 取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1mg頭孢他啶中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.10EU。

3.5.10無菌 取本品，用適宜溶劑溶解后，全部轉(zhuǎn)移至不少于500ml的0.9%無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理后，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H），應(yīng)符合規(guī)定。

3.6含量測定

3.6.1頭孢他啶 [1]取本品10瓶，按標示量分別加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他啶1mg的溶液，精密量取15ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照頭孢他啶項下的方法測定，并求出10瓶的平均含量。另精密稱取本品內(nèi)容物適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他啶0.15mg的溶液，同法測定，按外標法的峰面積計算。

3.6.2碳酸鈉 精密稱取經(jīng)110℃干燥2小時的氯化鈉對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含2.8mg的溶液。精密量取氯化鈉溶液4.0ml、5.0ml、6.0ml，分別置100ml量瓶中，加硝酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（1）、（2）、（3）。精密稱取本品適量（約相當于含碳酸鈉13mg），置100ml量瓶中，加水適量溶解后，加硝酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取硝酸10ml置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為空白溶液。取上述溶液照原子吸收分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ D第一法），在330.3nm的波長處測定吸光度，計算碳酸鈉的含量。

3.6.3精氨酸 照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

3.6.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用二羥基丙基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈－pH 2.0磷酸鹽緩沖液（稱取磷酸二氫銨1.15g，加水800ml使溶解后，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.0，再用水稀釋至1000ml，混勻）（750：250）為流動相；檢測波長為206nm。取對照品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，頭孢他啶峰與精氨酸峰的分離度應(yīng)不小于6.0，精氨酸峰的拖尾因子應(yīng)不大于4.0。

3.6.3.2測定法 精密稱取本品內(nèi)容物適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含0.05mg精氨酸的溶液。精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢他啶和精氨酸對照品，精密稱定，加流動相制成每lml中約含0.2mg頭孢他啶和0.05mg精氨酸的溶液，作為對照品溶液，同法測定[1]。按外標法以峰面積計算供試品中C6H14N4O2的含量。

3.7類別

β內(nèi)酰胺類抗生素，頭孢菌素類。

3.8規(guī)格

（1）0.5g ? （2）0.75g? ?（3）1.0g ?（4）1.5g （5）2.0g （6）3.0g

3.9貯藏

密封，在涼暗處保存。

3.10版本

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