兒童用藥劑型設(shè)計(jì)須重視輔料安全性

醫(yī)案日記 2023-06-20 03:56:07

做客專家：北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司亦莊生產(chǎn)基地陳巖工程師

由于口服液體制劑（包括溶液劑

，糖漿劑，混懸劑

，干混懸劑等）具有服用方便，起效快

，口感好的特點(diǎn)

，所以該劑型在兒科藥物制劑的處方設(shè)計(jì)中經(jīng)常使用

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？紤]到兒童在不同生長(zhǎng)發(fā)育期各器官的生理功能狀態(tài)的不同，兒童藥物的劑型設(shè)計(jì)除應(yīng)注重療效外

，安全性必須放在首位予以考慮

。這其中除了藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響到藥物安全性的重要因素之一

。

據(jù)了解上述申請(qǐng)藥品除含有三種主要治療成分和大量蔗糖外

，處方中有抑菌劑苯甲酸鈉、助懸劑和穩(wěn)定劑黃原膠以及若干種人工合成的矯味劑和著色劑等輔料

。分析這個(gè)處方

，三種主要治療成分均為OTC復(fù)方制劑的活性成分，均可應(yīng)用于兒童制劑

，只要按照不同年齡和體重給藥

，其安全性和療效應(yīng)該有保證。所以本品安全隱患主要來(lái)自處方中苯甲酸鈉

、黃原膠等輔料的選擇和用量

。

處方中苯甲酸鈉是常用的抑菌劑

，歐盟收載作為食品添加劑使用

，美國(guó)FDA《非活性成分指南》中

，苯甲酸鈉可用于口服溶液

、混懸劑

、糖漿劑

、片劑以及外用和陰道用制劑中

。苯甲酸鈉在肝臟中代謝為馬尿酸由尿排出

，對(duì)于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的制劑時(shí)要特別小心

。此外苯甲酸鈉對(duì)胃腸也有一定的刺激性

，曾有報(bào)道

，苯甲酸及其鈉鹽可致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生

。對(duì)苯甲酸鈉的允許日最大攝取量折算成苯甲酸的量為5毫克/千克體重，人口服苯甲酸的最小致死劑量為500毫克/千克體重

。沒有文獻(xiàn)證明苯甲酸及其鈉鹽不能用于兒科制劑。從《美國(guó)臨床醫(yī)生手冊(cè)》（PDR）以及國(guó)外上市的類似產(chǎn)品的說明書中可知

，該輔料也可用于兒童，但目前尚無(wú)苯甲酸鈉在兒童產(chǎn)品處方中確切用量的依據(jù)

。因此對(duì)于6個(gè)月～2歲的嬰幼兒，尤其是小于1歲的嬰兒

，身體各器官特別是肝臟及消化道尚在發(fā)育過程中

，將原本用于成人的處方不作任何調(diào)整

、僅通過簡(jiǎn)單的“按體重大小調(diào)整服用量”而將適用人群擴(kuò)大到6個(gè)月～2歲的嬰幼兒

，處方中的苯甲酸鈉是否會(huì)損傷嬰幼兒尚未發(fā)育完全的肝臟

？這應(yīng)當(dāng)引起藥品研發(fā)人員以及申請(qǐng)者的高度重視與關(guān)注

。

黃原膠為一種高分子多糖

，分子量大約為2×106

。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看

，黃原膠的每個(gè)重復(fù)單元含有5個(gè)糖殘基（包括兩個(gè)葡萄糖

、兩個(gè)甘露糖和一個(gè)葡萄糖醛酸）

。聚合物骨架由4個(gè)β-D-葡萄糖的重復(fù)單元通過1

，4糖苷鍵連接構(gòu)成

，因此其結(jié)構(gòu)與纖維素基本相同

。黃原膠在口服和局部制劑、化妝品以及食品中廣泛使用

。世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定：黃原膠每日攝入量最多為10毫克/千克體重

。所以考慮到嬰幼兒的發(fā)育情況

，在設(shè)計(jì)口服制劑中應(yīng)該結(jié)合我國(guó)嬰幼兒的平均體重

，在保證制劑物理穩(wěn)定性的情況下

，酌情使用該輔料

。此外針對(duì)處方中加入的人工合成香精

、矯味劑以及著色劑

，考慮到兒童或嬰幼兒用藥的安全性

，也應(yīng)盡量少用這些輔料

。

兒童用藥處方設(shè)計(jì)中輔料的選擇及用量除需要考慮制劑的物理

、化學(xué)以及生物學(xué)的穩(wěn)定性外

，了解輔料基本的安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料非常重要，在劑型設(shè)計(jì)以及在處方篩選過程中應(yīng)結(jié)合藥物具體的用法用量

、治療周期

、適應(yīng)證以及適用人群全面綜合地對(duì)輔料進(jìn)行篩選?div id="m50uktp" class="box-center"> ？傊?div id="m50uktp" class="box-center"> ，在兒童口服液體制劑的處方設(shè)計(jì)中，除應(yīng)重視其有效成分的合理配方

，還應(yīng)在處方設(shè)計(jì)和篩選過程中關(guān)注主要輔料的選擇和用量

，以使兒童用藥的安全性得到保障。

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