腎靶向給藥研究引人關(guān)注

腎近端小管細(xì)胞的作用

腎臟近端小管細(xì)胞可以從多個方面參與小管間質(zhì)病變的進(jìn)程，其細(xì)胞損傷和細(xì)胞極性改變都可以促使患者腎功能的減退。近端小管細(xì)胞還可以通過趨化、抗原呈遞以及細(xì)胞因子的自分泌及旁分泌方式促進(jìn)間質(zhì)炎癥反應(yīng)以及纖維化的形成和發(fā)展。因此，通過靶向給藥干預(yù)近端小管細(xì)胞的病理激活及治療，對提高腎臟病治療水平、降低藥物對其他器官和組織的毒副作用和改善患者的預(yù)后很有意義。

近端小管細(xì)胞基底膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)在血液和尿之間的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，基底膜還參與物質(zhì)在腎中的Ⅰ相和Ⅱ相代謝，其溶酶體內(nèi)的多種蛋白酶參與蛋白質(zhì)和多肽的降解。上述的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝功能都可用于靶向制劑的運(yùn)送和藥物的活化，目前的研究主要集中于前體藥物和低分子量蛋白質(zhì)載體兩種靶向方法。

前體藥物研究進(jìn)展順利

烷基糖苷前體藥物。糖識別在細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與基質(zhì)，細(xì)胞與分子（包括受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用）相互作用中起關(guān)鍵作用。例如，肝實質(zhì)細(xì)胞表達(dá)能識別半乳糖和N－乙?；肴樘前返娜ネ僖核崽堑鞍资荏w，既然腎小管細(xì)胞基底膜和上部也存在多種載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程（包括糖轉(zhuǎn)運(yùn)），尋求一種基于糖分子的特異攝取的小管細(xì)胞靶向載體從理論上是可行的。

氨基酸前體藥物。利用腎特有或相對濃度較高的酶，如L－氨基酸脫羧酶，N－乙酰轉(zhuǎn)移酶，γ－谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT），磷酸酯酶和β－裂解酶等，可將經(jīng)化學(xué)修飾的氨基酸前體藥物在腎臟定位釋放。基于此機(jī)理，國外有人開發(fā)了N－乙酰谷氨酰-潑尼松龍酯前體藥物。與原藥相比，它在腎中的濃度增高，并能降低潑尼松龍導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。

葉酸前體藥物。腎在保存葉酸方面起著重要作用。葉酸以5－甲基四氫葉酸的形式在體內(nèi)存在，濾經(jīng)腎小球后被重吸收進(jìn)入腎脈管循環(huán)。腎臟含有一種高親和力的葉酸結(jié)合蛋白（FBP），F(xiàn)BP集中分布在近端小管細(xì)胞上；腎臟通過FBP－葉酸復(fù)合物的內(nèi)化、解離和FBP循環(huán)重吸收葉酸。細(xì)胞放射免疫實驗證實FBP內(nèi)吞后沒有轉(zhuǎn)移到溶酶體供降解。

研究表明，小鼠靜脈注射葉酸結(jié)合物（DTPA－葉酸）后，結(jié)合物迅速經(jīng)尿泄。無胸腺荷瘤小鼠靜脈注射給藥后，葉酸結(jié)合物不僅被腫瘤吸收，也被腎大量攝取。這表明葉酸結(jié)合物有很高的腎選擇性，但同時肝內(nèi)也有很高濃度的葉酸受體。

LMWP載體優(yōu)點(diǎn)多

LMWP及其作為腎靶向載體的特性。分子量低于30000道爾頓的低分子量蛋白質(zhì)（LMWP）可被腎小球自由濾過并通過近端小管迅速吸收。LMWP被近端小管細(xì)胞內(nèi)吞后，經(jīng)內(nèi)吞體遷移至溶酶體。在溶酶體內(nèi)，LMWP被分解成小肽和單個氨基酸。研究表明，約占注射劑量80％的LMWP（如溶菌酶、細(xì)胞色素C、抑肽酶等）最終被腎攝取，LMWP在機(jī)體的其他部位幾乎無蓄積。

LMWP作為一種適宜的腎靶向載體，原因有四：有可供藥物連接的功能基團(tuán)；可被腎特異性攝取而避免被其他器官（尤其是肝臟）吸收；為內(nèi)源性物質(zhì)，無免疫原性；藥物－LMWP結(jié)合物在血液循環(huán)中穩(wěn)定，藥物在腎臟近端小管細(xì)胞溶酶體內(nèi)被釋放出來。

LMWP可通過多種方式與藥物連接，藥物經(jīng)賴氨酸殘基的ω－氨基以酯鍵與LMW直接相連，也可以經(jīng)不同間隔基團(tuán)與蛋白質(zhì)相連。間隔基團(tuán)可以是寡肽（肽鍵），聚－α－羥基酸（酯鍵）、pH敏感的順烏頭堿間隔基（酸敏感胺鍵）和SPDP間隔基（二硫鍵）。通過酶水解和化學(xué)水解，母體藥物從藥物－間隔基衍生物和藥物－LMWP結(jié)合物中釋放。

改變間隔基團(tuán)和化學(xué)鍵的種類及性質(zhì)可控制釋藥速率。不同結(jié)構(gòu)的LMWP在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)內(nèi)吞體到溶酶體的遷移速度不同。例如，溶菌酶從腎小管管腔到達(dá)溶酶體的時間為20分鐘，而細(xì)胞色素c僅需3分鐘。LMWP的代謝速率受其遷移快慢影響，與其電荷和分子量無關(guān)。

LMWP的內(nèi)在活性對其降解也有影響。例如，抑肽酶(一種蛋白水解酶抑制劑)在腎內(nèi)的半衰期較長，這表明它能抑制自身被酶降解。溶酶體的pH約為4~5，還存在許多蛋白質(zhì)水解酶，可采用肽鍵、酯鍵、酸不穩(wěn)定鍵連接藥物和LMWP而使藥物釋放。因此，LMWP的代謝差異及藥物與連接鍵的水解速度差異都可用于控制釋藥速度。

各種LMWP及其結(jié)合物在內(nèi)吞后的遷移時間變化對細(xì)胞內(nèi)濃度特點(diǎn)有影響。例如，為使藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度相對穩(wěn)定，可采用降解慢的LMWP作為藥物載體。反之，如果需要藥物短期內(nèi)達(dá)峰濃度，則采用可快速降解的LMWP（遷移時間短）更佳。某些藥物（如肽和核苷酸）進(jìn)入溶酶體以前就應(yīng)該被釋放出來以免失活。對于這些藥物，可采用內(nèi)吞體遷移慢的LMWP和內(nèi)吞體酸性環(huán)境中能釋放藥物的連接基團(tuán)，在到達(dá)溶酶體前釋放藥物。

萘普生－溶菌酶的腎靶向給藥萘普生（naproxen）是一種環(huán)氧化酶抑制劑，可阻斷前列腺素的合成，臨床多用于治療蛋白尿和腎小管功能失常。大鼠靜脈注射肽鍵直接連接的萘普生－溶菌酶結(jié)合物表明，每摩爾溶菌酶結(jié)合2摩爾萘普生并不影響其腎攝取和在溶酶體中的代謝；萘普生－溶菌酶結(jié)合物顯著增加萘普生的腎靶向效率，腎臟中萘普生的濃度增加了70倍；萘普生－溶菌酶的代謝物在體內(nèi)可抑制前列腺素合成。

卡托普利的腎靶向給藥?？ㄍ衅绽哪I靶向給藥就可能增加其療效并降低對其他器官的副作用。

通過二硫鍵將卡托普利和溶菌酶連接可使小鼠腎中卡托普利的濃度增加6倍。游離的卡托普利能迅速被腎清除，故卡托普利結(jié)合物給藥后濃度增加倍數(shù)較萘普生低。

大鼠靜脈注射卡托普利－溶菌酶和等劑量卡托普利后，血漿和腎中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制程度相近，但卡托普利－溶菌酶對ACE活性抑制作用時間更長?？ㄍ衅绽芫覆⒉荒苊黠@降低系統(tǒng)血壓，而等劑量的卡托普利可明顯降低血壓?？ㄍ衅绽?毫克/千克）可完全阻止血管緊張素Ⅰ引起的血壓增加，而等摩爾數(shù)量的卡托普利－溶菌酶沒有這種作用。

PVD吸收機(jī)制不明

國外學(xué)者采用自由基聚合反應(yīng)制備乙烯基吡咯烷酮/二甲基馬來酸共聚物(PVD)，并考察分子量和電荷對PVD在小鼠體內(nèi)分布的影響。分子量為6~8ku的PVD有很好的腎靶向性，給藥劑量80％左右的PVD被腎攝取。電荷對PVD分子體內(nèi)代謝也有影響，PVD陰離子衍生物從腎中消除速度隨負(fù)電荷的增加而減慢。他們以SOD為模型藥物，制備了SOD－PVD結(jié)合物，發(fā)現(xiàn)該結(jié)合物對Hg鄄Cl2誘導(dǎo)的小鼠急性腎衰竭模型(ARF)有良好的治療作用。但PVD的吸收機(jī)制尚不明確，生物相容性和免疫原性也需要更進(jìn)一步的研究。

AS－ODN技術(shù)特異性高

反義寡核苷酸反義寡核苷酸（AS－ODN）技術(shù)是將小分子與靶基因序列互補(bǔ)的寡核苷酸（DNA）導(dǎo)入細(xì)胞，與mRNA結(jié)合，激活核酶RNaseH，促使mRNA降解，抑制轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制靶基因的表達(dá)。與藥物相比，反義寡核苷酸技術(shù)有高度的特異性，寡核苷酸分子的設(shè)計和合成也較容易。近年來國外有較多關(guān)于AS－ODN用于腎病治療研究的報道。

仍需尋找新靶標(biāo)

目前，對腎靶向的研究還主要集中在提高藥物靶向效率和尋求新的載體上。而對各種載體、AS－ODN和前體藥物被腎攝取后的釋藥規(guī)律和病理條件下（腎小球濾過嚴(yán)重減少和蛋白尿）的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)等相關(guān)研究還有待進(jìn)行。腎靶向的下一個目標(biāo)是將藥物靶向到在腎疾病發(fā)展過程中起重要作用的過濾單元——腎小球。

隨著對腎臟結(jié)構(gòu)和功能了解的深入和分子病理學(xué)、分子藥理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展以及在此基礎(chǔ)上新載體的選用和深入研究，將藥物靶向到系膜細(xì)胞和介質(zhì)纖維細(xì)胞將為腎臟疾病的臨床治療和研究提供有力的工具和方法。

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