我國手性藥物研究取得重要進展

我國手性藥物研究取得重要進展

——中科院有機所合成多種藥用化合物 日前，國家自然科學基金委員會化學科學部對中國科學院上海有機化學研究所林國強院士負責的“手性與手性藥物研究中的若干科學問題研究”重大交叉項目進行了中期檢查評估，并對該項目給予高度評價。

專家們認為，項目組緊密圍繞重大項目的4個主要研究內容，取得了以下幾方面的重要進展：

發(fā)展了構筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價值的天然產物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lycorane、Conessine、CP-99,994、L-733,060及其對映體、常山堿與異常山堿、Haliclor-ensin、Sefacviptine及類似物Deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。

設計合成了硫代瞵酰胺類手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在Michael加成反應和Aza-Baylis-Hillman反應中取得了很好的結果，并對反應機理進行了詳細的研究，為前列腺素和頭孢類藥物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有重氮基團負離子對亞胺加成反應中實現(xiàn)了高立體選擇性，發(fā)展了合成光學活性的a-羥基-b-氨基酸的新方法；發(fā)展了雙功能手性催化劑，這些催化劑在硅腈化反應中有良好的催化活性和對映選擇性。

在有機小分子催化中發(fā)現(xiàn)L-脯氨酰胺能夠催化不對稱直接Aldol反應，實現(xiàn)了非對稱酮的不對稱直接的區(qū)域選擇性和對映選擇性控制，結合反應機理研究；抗艾滋病的手性藥物合成方法學的研究取得了重要進展，完成了具有自主知識產權的抗HIV新藥的臨床前研究。

找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水解酶的新酶源，并對羥腈化酶和腈水合酶分離、純化和酶結構進行了研究。同時建立了羥腈化酶微水相反應體系；脂酶催化的去對稱化反應；消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反應，紅球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化合成季碳絲氨酸和異絲氨酸反應進行了研究，將生物催化方法應用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。

建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及“均相催化-液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應介質的環(huán)境友好的不對稱反應，將負載手性催化劑應用于羰基還原反應及抗抑郁癥的手性藥物的合成。

對苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學異構體的合成進行了較系統(tǒng)的研究，建立了M受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各個光學異構體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個目標藥物的活性異構體，為進一步開發(fā)這類藥物打下了基礎。

據(jù)悉，該項目兩年來共發(fā)表SCI論文241篇，其中在重要國際學術刊物上發(fā)表論文84篇，授權專利5項。

制備一類新藥的時候，什么時候開始研究手性

制備一類新藥的時候，什么時候開始研究手性
手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關注,手性藥物的研究和開發(fā)進展很快已成為國際研究的熱點。因此,手性藥物對映體的分離具有非常重要的意義,已經成為現(xiàn)代化學

手性制藥的數(shù)據(jù)統(tǒng)計

據(jù)相關數(shù)據(jù)顯示，在國際制藥界，手性技術已被廣泛應用到消化系統(tǒng)疾病、心血管病、癌癥藥物的開發(fā)上，手性藥物的銷售額已占全球藥物銷售額的40%以上，并呈逐年上升趨勢。
“手性藥物療效的極大差異促進了手性藥物的研究開發(fā)以及分離分析的發(fā)展。目前普遍使用的2000多種合成藥物中有600余種為手性藥物，而有活性的單一對映體藥物不足100種，其余的500余種都是左右旋混在一起的消旋體藥物。為適應市場的要求，各大醫(yī)藥公司對手性藥物的研發(fā)傾注了很大的力量。”云南省通?？h人民醫(yī)院藥劑科王麗萍對此分析道。

本人物理化學研一，跟著一個做有機合成的導師有前途嗎？

眾所周知，有機化學特別是有機合成化學是一門發(fā)展得比較完備的學科。在人類文明史上，它對提高人類的生活質量作出了巨大的貢獻．然而，不可否認，“傳統(tǒng)”的合成化學方法以及依其建立起來的“傳統(tǒng)”合成化學工業(yè)，對整個人類賴以生存的生態(tài)環(huán)境造成了嚴重的污染和破壞。以往解決問題的主要手段是治理、停產、甚至關閉，人們?yōu)橹卫憝h(huán)境污染花費了大量的人力、物力和財力。20世紀90年代初，化學家提出了與傳統(tǒng)的“治理污染”不同的“綠色化學”的概念，即如何從源頭上減少、甚至消除污染的產生。通過研究和改進化學化工過程及相應的工藝技術，從根本上降低、以至消除副產品或廢棄物的生成，從而達到保護和改善環(huán)境的目的．“綠色化學”的目標要求任何一個化學的活動，包括使用的化學原料、化學和化工過程、以及最終的產晶，對人類的健康和環(huán)境都應該是友好的。因而，綠色化學的研究成果對解決環(huán)境問題是有根本意義的。對于環(huán)境和化工生產的可持續(xù)發(fā)展也有著重要的意義。十幾年來，關于綠色化學的概念、目標、基本原理和研究領域等已經邁步明確，初步形成了一個多學科交叉的新的研究領域。具體來說，綠色化學的基本原理可以有以下幾個方面：1)防止污染的產生優(yōu)于治理產生的污染；2)原子經濟性；3)只要可行，應盡量采用毒性小的化學合成路線：4)更安全的化學晶的設計應能保留其功效，但降低毒性；5)應盡可能避免使用輔助物質(如溶劑、分離劑等)，如用時應是無毒的；6)應考慮到能源消耗對環(huán)境和經濟的影響，并應盡量少地使用能源；7)原料應是可再生的，而非將耗竭的；8)盡量避免不必要的衍生化步驟；9)催化性試劑(有盡可能好的選擇性)優(yōu)于當量性試劑；10)化工產品在完成其使命后，不應殘留在環(huán)境中，而應能降解為無害的物質：11)分析方法必須進一步發(fā)展，以使在有害物質生成前能夠進行即時的和在線跟蹤及控制：12)在化學轉換過程中，所選用的物質和物質的形態(tài)應能盡可能地降低發(fā)生化學事故的可能性。1995年美國設立了總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎，旨在獎勵在創(chuàng)造性地研究、開發(fā)和應用綠色化學基本原理方面獲得杰出成就的個人、集體或組織。共有五個獎項：學術獎(Academic Award)、中小企業(yè)獎(Small Business Award)、新合成路線獎(Alternative Synthetic Pathways Award)、新工藝獎(Alternative Solvent／Reaction Conditions Award)和安全化學品設計獎(Designing Safer Chemicals Award)。從設立的獎項和歷屆獲獎的研究成果也可以大致了解綠色化學所涵蓋的范圍。從根本上說，綠色化學是要求化學家從一個嶄新的角度來審視“傳統(tǒng)”的化學研究和化工過程，并以“與環(huán)境友好”為基礎和出發(fā)點提出新的化學問題，創(chuàng)造出新的化工技術。
作為一個多學科交叉的新的研究領域，綠色化學尚有許多基本的科學問題需要深入研究。這里，僅就作者比較熟悉的綠色化學中的有機合成方面的問題提出看法，供大家參考和討論。
二、以綠色化學的原理審視和發(fā)展有機合成方法學
1．原子經濟性
1991年，著名化學家B．M．Trost提出以“原于經濟性”的觀念來評估化學反應的效率，也就是，要考察有多少反應物分子進入到最后的產物分子。理想的“原子經濟性”反應，應該是有100％的反應物轉化到最終產物中， 而沒有副產物生成。顯然， “原子經濟性”的觀念是綠色化學的基本原理之一。傳統(tǒng)的有機合成化學比較重視反應產物的收率，而較多地忽略了副產物或廢棄物的生成。例如，Wittig成烯反應是一個應用非常廣泛的有機反應，但從綠色化學的角度來看，它生成了較多的副產物，“原子經濟性”很差。在B．M．Trost提出“原予經濟性”觀念的初始并沒有被學術界和工業(yè)界所接受和重視。但是，經過多年的實踐，許多化學家，包括一些企業(yè)界的人士都認識到“原子經濟性”原則的重要性。B．M．Trost教授也因此獲得了1998年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎學術獎。
當然，目前真正屬于高“原子經濟性”的有機合成反應，特別是適于工業(yè)化生產的高“原子經濟性”的有機合成反應還不多見。實現(xiàn)“原子經濟性”的目標是一個長的過程?？茖W工作者應該自覺地用“原子經濟性”的原則去審視已有的有機合成反應，井努力開發(fā)符合“原子經濟性”原則的新反應。
2．發(fā)展高選擇性、高效的催化劑
綠色化學所追求的目標是實現(xiàn)高選擇性、高效的化學反應，極少的副產物，實現(xiàn)“零排放”，繼而達到高“原子經濟性”的反應。顯然，相對化學當量的反應，高選擇性、高效的催化反應更符合綠色化學的基本要求。
(1)催化的不對稱合成反應
獲得單一手性分子的方法中，外消旋體的拆分是一個重要的途徑。但是，理想的產率也只能達到50％；另一半異構體只能廢棄，而可能對環(huán)境造成污染。從綠色化學的角度看，原子經濟性是很差的。因此，對于合成單一的手性分子，催化的不對稱合成反應應該是首選的，也是最重要的。催化的不對稱反應是有機合成化學研究的熱點和前沿，也是有關手性藥物研究的主要興趣之一。2001年的諾貝爾化學獎授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化學家，以表彰他們在催化不對稱反應的研究方面所取得的卓越成就，也說明開展催化不對稱反應研究的重要意義。在催化不對稱反應的研究日益發(fā)展的時候，應重視以下兩個方面。
1)應重視新觀念、新技術、新方法和新型手性催化劑的研究和應用 例如，外消旋體的動力學拆分是合成光學活性化合物的有效手段，但是理想的產串也只能達到50％，而另一半異構體只能作為副產品廢棄掉，造成低的原子經濟性．近年來，報道了動態(tài)動力學拆分的方法”，即在反應體系中加入另一種催化劑，可以催化異構化反應，這樣，單一光學活性化合物的產率就可以達到80％~90％，化學合成的原子經濟性有了很大的提高。其他還比如，不對稱活化(毒化)、不對稱放大、去對稱化反應等新的觀念、方法和技術都是需要深入研究和發(fā)展的．至于新型手性催化劑的研制，更需要重視具有我國特色的新型手性配體和相應的手性催化劑的研究和開發(fā)。
2)注重總結規(guī)律，加強理論的研究和指導作用 目前，有關的研究主要還是通過經驗的積累和反復的實驗來篩選和發(fā)現(xiàn)優(yōu)良的手性配體、手性催化劑，以及新型的不對稱反應，因此，其發(fā)展的方向應該是更多地注重總結規(guī)律，加強理論的研究和指導作用。
(2)生物轉化反應
雖然，對于某些生物催化劑是否會導致污染還沒有明確的定論，但是總的來看，生物轉化反應非常符合綠色化學的要求：具有高效，高選擇性和清潔反應的特點；反應產物單純，易分離純化；可避免使用貴金屬和有機溶劑；能源消耗低；可以合成一些用化學方法難以合成的化合物。著名化學家Chi-Huey Wong以在酶促反應所取得的引入矚目的創(chuàng)新性成就獲得了2000年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎學術獎。Chi-Huey Wong教授指出，酶促反應在化學合成工業(yè)上的應用具有很大的潛力。設計與發(fā)展適于酶促反應的新的底物和利用遺傳工程改變酶的催化性質等，都將大大有利于在制藥工業(yè)中的應用[6l。我們認為，生物轉化合成反應的研究可集中在以下幾個方面：發(fā)現(xiàn)新的高活性和高選擇性的酶催化劑；擴展酶促反應的適用范圍；利用生物工程技術獲得高效的酶催化劑；注意解決酶促反應工業(yè)中的問題；重視酶促反應的機理研究。
3．簡化反應步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝
對于那些從傳統(tǒng)的觀念看，設計和效益都是合理的工藝路線也要從綠色化學的原理給以重新審視.這對于有機合成化學提出了新的、更高的要求。
舉個例子：Roche Colorado公司在開發(fā)抗病毒藥物cytovene的初期認為，他們所采取的persilylation的路線是最好的，也是最有效的。但是，隨著市場需求量的增加，擴大了生產規(guī)模，很多原有工藝的問題就暴露了。Roche Colorado公司對原有的工藝進行了大的改進，采用從鳥嘌吟三酯(guanine triester)出發(fā)的新合成路線。與舊工藝相比，新的工藝將反應試劑和中間產物的數(shù)量從22種減少到11種，減少了66％的廢氣排放和89％的固體廢棄物，5種反應試劑中有4種不進入最終產物而能在工藝過程中循環(huán)使用，產率提高了2倍。
三、新的或非傳統(tǒng)的“潔凈”反應介質的開發(fā)利用
選擇與環(huán)境友好的“潔凈”的反應介質是綠色化學研究的重要組成部分。目前，除了一些個別的例子，如以甲苯代替有毒的苯作為反應介質外，大概主要有以下幾種類型的反應介質；超臨界和近(或亞)臨界流體，液體水，高子液體等，還可以包括一些無溶劑的固態(tài)反應。
1．超臨界和近臨界流體
有關超臨界二氧化碳作為有機反應的“潔凈”介質的研究已有大量的報道，并已引起關注，成為綠色化學研究的一個熱點．這里不再贅述。超臨界水的工作也有些報道。但是，由于需要高壓和高溫，限制了其在有機反應中的應用。近來，近臨界水(Near-Critical Water)的研究引起了重視。近臨界水有許多優(yōu)點和特點：相對來說，需要的溫度和壓力都較低；作為溶劑，對有機物的溶解性能相當于丙酮或乙醇；近臨界水的介電常數(shù)介于常態(tài)水和超臨界水之間，因此，近臨界水足以既能溶解鹽，又能溶解有機化合物：水與產物易分離，用于分離純化的耗費很小。在近臨界水中進行的有機反應也有一些值得注意的特點。由于近臨界水具有很大的離子化常數(shù)(ionization constant)，對于某些需要酸催化或堿催化的反應，近臨界水也可催化反應，而不必另加催化劑．例如，在近臨界水中進行的Friedel-Crafts反應，不用像傳統(tǒng)工業(yè)生產那樣加入2倍當量的AlCl3，或其他的Lewis酸即可反應，．避免了大量的無機鹽廢棄物的產生．目前，已有報道在近臨界水中進行烷基化反應、Aldol縮合反應、氧化反應等的研究結果。近臨界水的應用更適合于小規(guī)模、高附加值的化工過程。對于“潔凈”的反應介質，近臨界水中的有機反應研究是一個值得注意的課題。
2．以水為介質的有機反應
以水為介質的有機反應是“與環(huán)境友好的合成反應”的一個重要組成部分。水相中的有機反應具有許多優(yōu)點：操作簡便，安全，沒有有機溶劑的易燃，易爆等問題。在有機合成方面，可以省略許多諸如官能團的保護和去保護等的合成步驟．水的資源豐富，成本低廉，不會污染環(huán)境，因此是潛在的“與環(huán)境友善”的反應介質。從另一個角度看，長期以來，大部分有機反應是在有機溶劑中進行的，有的甚至必須在無水、無氧的條件下進行，有機合成反應的研究也是以有機反應介質為基礎的。以水為介質必然會引出許多新問題，如：有機底物在水中的“疏水作用”；反應底物和試劑在水中的穩(wěn)定性；水中存在的大量的氫鍵對反應的影響；以及水中有機反應的機理；水中反應的立體化學：適于水相反應的新試劑和新反應的發(fā)現(xiàn)和應用等．可以預見，水相有機反應的研究將會在有機合成化學中開辟出一個新的研究領域。2001年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎學術獎授予了李朝軍教授也表明水相有機反應的研究正在受到越來越多的關注。
水相有機反應的研究己涉及多個反應類型，如：周環(huán)反應；親核加成和取代反應；金屬參與的有機反應：Lewis酸和過渡金屬試劑催化的有機反應，包括聚合反應；氧化和還原反應，包括加氫反應：水相中的自由基反應等。近期的主要進展有：與水相容的Lewis酸催化劑在水相形成新C--C鍵反應的應用：金屬參與的，特別是金屬銦參與的水相形成新C--C鍵的反應，以及在天然產物合成中的應用；過渡金屬試劑催化的水相Grignard型和共軛加成反應；金屬銠試劑催化的水相有機硼酸的不對稱反應等．我們認為，在近期，水相有機反應研究有以下幾個方面值得重視：水相有機反應的特點和反應機理：水對反應的特殊作用，以及相關的理論問題；研究有機金屬試劑或Lewis酸催化的水相反應，特別是相應的水相不對稱反應：探索將水相有機反應和生物轉化反應相結合的新合成方法；實現(xiàn)水相中的“原子經濟性”反應：加強對水相有機反應工業(yè)應用中基本問題的研究。
3．離于液體的應用
高子液體(ionic liquid)是指室溫或低溫下為液體的鹽，由含氮、磷有機陽離子和大的無機陰離子(如；BF4，PF6等)組成。離子液體對有機、金屬有機、無機化合物有很好的溶解性，無可測蒸氣壓，無味，不燃，易與產物分離，易回收，可循環(huán)使用?？梢姡x子液體在作為與環(huán)境友好的“潔凈”溶劑方面有很大的潛力。
離子液體兼有極性和非極性有機溶劑的溶解性能，溶解在離子液體中的催化劑，同時具有均相和非均相催化劑的優(yōu)點，催化反應有高的反應速度和高的選擇性。因此，以離子液體為溶劑的有機反應也表現(xiàn)出許多特點，井有可能在工業(yè)生產中得到應用。例如，在傳統(tǒng)的有機溶劑中，烯烴與芳烴的烷基化反應是不能進行的；而在離子液體中，在sc(OTf)3的催化下，反應在室溫下則能順利進行，收率為96％，催化劑還能重復使用。某些離子液體還具有Lewis酸性，可以不另加催化劑就能催化反應。已報道的離子液體中的有機反應有：Fiedel-Crafts反應；烯烴的氫化反應；氫甲?；磻貉趸?、還原反應：形成C--C鍵的偶聯(lián)反應等．另外，為解決酶的固定化和其在有機溶劑中失活的問題，用離子液體進行酶促反應是一個很好的辦法。離子液體的應用正受到越來越多的重視。當然，這方面的工作還剛剛開始，以離子液體為反應介質的優(yōu)點、適用范圍和不足，還要不斷地深入研究和挖掘。離子液體對環(huán)境和生物的影響還需要更深入的評估。
四、替代有毒、有害的化學品
1．選擇無毒、無害的化學原料
這方面的工作已有很多報道，重要的有：以二氧化碳代替光氣合成異氰酸酯：催化的硝化反應，可少用或不用強酸；以二甲基碳酸酪代替硫酸二甲酯進行選擇性甲基化反應；以二苯基碳酸酪代替光氣與雙酚A進行固態(tài)聚合等。特別應該指出的是，最近我國科學家利用自行設計的催化劑，在過氧化氫的作用下，直接從丙烯制備環(huán)氧丙烷。整個過程只消耗烯烴、氫氣、分子氧，實現(xiàn)了高選擇性、高產率、無污染的環(huán)氧化反應，替代或避免了易造成污染的氧化劑和其他試劑，被認為是一個“夢寐以求的(化學)反應”和“具有環(huán)境最友好的體系”。
2．綠色產品——無公害的替代品
氯氟烴和殺蟲劑DDT的使用對人類生活都起到過很大的作用，但是隨著社會的發(fā)展，它們對人類環(huán)境的危害也日漸暴躇。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)無公害的替代品已成當務之急。設計更安全的替代的化學產品可大大降低所合成物質的危害性，而使其對環(huán)境更加友好。這里將涉及分子結構與活性的關系、活性的作用機理、人體致毒機理等的研究。例如，美國Dow AgroSci公司開發(fā)了一種殺白蟻的殺蟲劑(hexaflumuron)。其作用機理是通過抑制昆蟲外殼的生長來殺死昆蟲。該化合物對人畜無害，是被美國EPA登錄的第一個無公害的殺蟲劑。預計不久的將來，原有的殺白蟻藥物將會完全被hexaflumuron所代替。
3．材料的再利用和無害化
將生物質(biomass)轉化成動物飼料、工業(yè)化學品及燃料的技術是一個十分活躍的研究領域。美國的M．Holtzapple教授在這方面取得了杰出的成就，而獲得了1996年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎學術獎。其他如：將木質素作為原料的化學品制造技術；通過生物合成的方法，用葡萄糖制造商用化學品的研究；用生物質制造氫氣的技術等，都是在材料的再利用方面很有意義的工作。生物質的利用以及人類生活中廢棄物的再利用，有利于形成一個良性的生態(tài)循環(huán)。
另一方面，材料和化學產品的無害化問題也值得注意：為主要的化學污染源之一。因此，能控制其壽命，無毒害，無害物質的化學化工產品的研制和開發(fā)也是重要的課題。目前，許多化學品難以降解，成并在完成其功能后能自動分解為
綠色化學是一門新的交叉學科。綠色化學的內涵、原理、目標和研究內容需要不斷地充實和完善。它的發(fā)展對保持良好的環(huán)境，社會和經濟的可持續(xù)發(fā)展都有重要的意義，應該得到充分重視和大力支持。同時，我們也希望，在國內能加強有關綠色化學知識的普及宣傳。

手性的手性藥物

在手性藥物未被人們認識以前，歐洲一些醫(yī)生曾給孕婦服用沒有經過拆分的消旋體藥物作為鎮(zhèn)痛藥或止咳藥，很多孕婦服用后，生出了無頭或缺腿的先天畸形兒，有的胎兒沒有胳膊，手長在肩膀上，模樣非?？植?。僅僅4年時間，世界范圍內誕生了1.2萬多名畸形的“海豹嬰兒”。這就是被稱為“反應?！钡膽K劇。后來經過研究發(fā)現(xiàn)，反應停的R體有鎮(zhèn)靜作用，但是S-對映體對胚胎有很強的致畸作用。
正是有了60年代的這個教訓，所以藥物在研制成功后，都要經過嚴格的生物活性和毒性試驗，以避免其中所含的另一種手性分子對人體的危害。
在化學合成中，這兩種分子出現(xiàn)的比例是相等的，所以對于醫(yī)藥公司來說，他們每生產一公斤藥物，還要費盡周折，把另一半分離出來。如果無法為它們找到使用價值的話，它們就只能是廢物。在環(huán)境保護法規(guī)日益嚴厲的時代，這些廢品也不能被隨意處置，考慮到可能對公眾健康產生的危害，這些工業(yè)垃圾的處理也是一筆不小的開支。
因此，醫(yī)藥公司急切地尋找一種方法來解決這個問題，比如，他想要左旋分子，那么他就得想辦法把另一半右旋分子轉化成左旋分子。如今，這個令人頭痛的問題已經得到了解決。科學家用一種叫做“不對稱催化合成”的方法解決了這一問題。這個方法可以廣泛地應用于制藥、香精和甜味劑等化學行業(yè)，給工業(yè)生產一下子帶來了巨大的好處，這項研究也獲得了2001年度的諾貝爾化學獎。毫無疑問，這個成果具有重要意義。

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