河北醫(yī)大首次發(fā)現(xiàn)紫杉烷3個新骨架(紫杉烷類歷史)

日前從河北醫(yī)科大學傳來消息，該校藥學院天然藥物化學教研室赴加拿大博士后史清文，經(jīng)研究在世界上首次發(fā)現(xiàn)了紫杉烷化學結(jié)構(gòu)的3個新骨架，從而打破了以往認為對紫杉的植物化學成分研究已經(jīng)達到至善境地的傳統(tǒng)觀念，為紫杉烷類化合物的生物轉(zhuǎn)化和化學合成以及新的抗癌藥物開發(fā)開辟了新的天地。

據(jù)介紹，所謂化學結(jié)構(gòu)新骨架是指在有機化學分子中未曾發(fā)現(xiàn)過的基本碳—碳鍵結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)就像人和動物體內(nèi)的骨架一樣，具有十分重要的作用。紫杉又稱紅豆杉，由于從其樹皮中發(fā)現(xiàn)了抗癌藥物紫杉醇，20世紀90年代以來一直成為醫(yī)藥研究的熱點。關于其化學成分的研究已有100多年的歷史，并已從中分離鑒定出400余個化合物。但這400多個化合物從結(jié)構(gòu)類型上分，專家們認為只有6個骨架，最近10年也沒有人再發(fā)現(xiàn)其化學結(jié)構(gòu)上的其他新骨架?？紤]到紫杉烷化學結(jié)構(gòu)在抗癌藥物研究開發(fā)方面的重要意義，史清文以重新審視的目光，開始了對紫杉烷是否還有新骨架的研究。

在研究中，他首先將4千克的加拿大紫杉針葉粉碎，用24升甲醇浸泡3次，再將甲醇提取液經(jīng)脫色后減壓蒸餾除去溶劑，并懸浮于3升水中，用正己烷除去脂肪化合物。然后再用二氯甲烷萃取，回收萃取后的粗提取物上硅膠柱進行層析，用5%~45%的甲醇、二氯甲烷作洗脫劑進行梯度洗脫，獲得45組洗脫液。之后，將每一組分經(jīng)硅膠柱層析、制備薄層，反復分離與富集，再經(jīng)反相高效液相層析純化和精制，并結(jié)合核磁共振技術指導，最后在第34、38和41組分中分離出含有新骨架的3個化合物純品。在此基礎上，他通過各種一維和二維核磁共振及高分辨快速原子轟擊質(zhì)譜分析，最后確定了它們的平面結(jié)構(gòu)和立體結(jié)構(gòu)：第一個新骨架是由三個六元環(huán)和一個八元環(huán)構(gòu)成的冠狀式結(jié)構(gòu)。第二個新骨架是由三個五元環(huán)和兩個六元環(huán)構(gòu)成的新二萜。其中的三個五元環(huán)共用一個碳—碳飽和鍵，構(gòu)成了在自然界十分罕見的立體螺旋槳式骨架。第三個新骨架是目前在紫杉屬植物中發(fā)現(xiàn)的最為復雜的一個新骨架。它由四個五元環(huán)和兩個六元環(huán)構(gòu)成，也是到目前為止自然界發(fā)現(xiàn)的第一個立體雙螺旋槳式二萜類化合物。

在取得上述研究成果的基礎上，史清文繼續(xù)深入探索，又從同一種植物中分離鑒定出兩個具有與上述骨架相同的衍生物。

據(jù)悉，其研究論文已被英國皇家化學會主辦的《化學通訊》雜志發(fā)表。

紫杉烷類歷史

1.紅豆杉科的歷史起源 紅豆杉科起源較早，根據(jù)巳有的化石記錄，紅豆杉屬與榧樹屬始見于中侏羅紀，穗花杉屬始見于晚白堊紀，至新第三紀在歐洲、亞洲及北美洲均有分布，第四紀冰期后，榧樹屬與穗花杉屬在歐洲和歐洲與北美洲絕滅，形成為現(xiàn)代的分布式樣。

對紅豆杉科的范圍和系統(tǒng)位置曾有不同意見。施尼（1920）根據(jù)種子及其種皮縫管束分布，將三尖杉屬（Ce-phalotaxus）并入紅豆杉科。

R.皮爾格（1926）則把紅豆杉科的穗花杉屬并入三尖杉科（Cephalotaxaceae）。久斗（1931）卻根據(jù)雌球花的明顯區(qū)別，把穗花杉屬從三尖杉科分出來，作為紅豆杉科一個新亞科。

同年久斗與山本建立了穗花杉科（Amentotaxaceae）。塔赫塔江（1956）認為澳洲紅豆杉屬較為獨特，其外部形態(tài)和木材結(jié)構(gòu)與羅漢松屬頗相似，將它置于羅漢松科。

但多數(shù)學者認為紅豆杉科5個屬有許多共同之處，是較自然的分類群。弗洛林（1948）根據(jù)雌球花具單獨頂生的胚珠，將紅豆杉科提升到目。

而H.梅爾希奧等人（1954）則將紅豆杉目提升為紅豆杉綱（Taxopsida）。但這個觀點未得到分類、形態(tài)、解剖、胚胎、細胞、生化和植物化學家的支持，他們幾乎都從各自的研究證明紅豆杉科應隸屬于松杉綱（或目），其親緣關系與三尖杉科和羅漢松科密切。

紅豆杉科的胚珠并非真正的頂生而是假頂生，單獨的胚珠是松杉植物雌球花演化的最后階段。 。

2.紅豆杉科的歷史起源紅豆杉科起源較早，根據(jù)巳有的化石記錄，紅豆杉屬與榧樹屬始見于中侏羅紀，穗花杉屬始見于晚白堊紀，至新第三紀在歐洲、亞洲及北美洲均有分布，第四紀冰期后，榧樹屬與穗花杉屬在歐洲和歐洲與北美洲絕滅，形成為現(xiàn)代的分布式樣。

對紅豆杉科的范圍和系統(tǒng)位置曾有不同意見。施尼（1920）根據(jù)種子及其種皮縫管束分布，將三尖杉屬（Ce-phalotaxus）并入紅豆杉科。R.皮爾格（1926）則把紅豆杉科的穗花杉屬并入三尖杉科（Cephalotaxaceae）。久斗（1931）卻根據(jù)雌球花的明顯區(qū)別，把穗花杉屬從三尖杉科分出來，作為紅豆杉科一個新亞科。同年久斗與山本建立了穗花杉科（Amentotaxaceae）。塔赫塔江（1956）認為澳洲紅豆杉屬較為獨特，其外部形態(tài)和木材結(jié)構(gòu)與羅漢松屬頗相似，將它置于羅漢松科。但多數(shù)學者認為紅豆杉科5個屬有許多共同之處，是較自然的分類群。

弗洛林（1948）根據(jù)雌球花具單獨頂生的胚珠，將紅豆杉科提升到目。而H.梅爾希奧等人（1954）則將紅豆杉目提升為紅豆杉綱（Taxopsida）。但這個觀點未得到分類、形態(tài)、解剖、胚胎、細胞、生化和植物化學家的支持，他們幾乎都從各自的研究證明紅豆杉科應隸屬于松杉綱（或目），其親緣關系與三尖杉科和羅漢松科密切。紅豆杉科的胚珠并非真正的頂生而是假頂生，單獨的胚珠是松杉植物雌球花演化的最后階段。

3.紫杉醇的來源和發(fā)現(xiàn)過程紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年發(fā)現(xiàn)的。

之后，他們又從太平洋紅豆杉中分離出了這種化合物并發(fā)現(xiàn)它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用。因為通過Zemplen醇解作用紫杉醇可被分解成可結(jié)晶的兩部分，在1970年這兩位三角研究所的科學家通過X射線衍射分析并測定了其結(jié)構(gòu)，并在1971年發(fā)表了這一研究成果。

紫杉醇分子是一個極其復雜的四環(huán)二萜類化合物：一個紫杉烷環(huán)加一個四個元素組成的氧烷環(huán)，在C-2和C-13上還分別有一個苯氧基和酯基側(cè)鏈盡管紫杉醇對在組織培養(yǎng)中的惡性腫瘤和幾種惡性腫瘤細胞系實驗中顯示了極強的細胞毒性，但在被發(fā)現(xiàn)之后的近十年來并未能引起人們的足夠廣泛的重視。這主要有兩個原因：首先，它的資源極為有限；其次，它的水溶性較差。

水溶性對抗癌藥物非常重要，但是紫杉醇在水中幾乎不能溶解（它的最大溶解度大約是20mg/L）。 期間，Wall 和Wani繼續(xù)熱切地研究著他們發(fā)現(xiàn)的紫杉醇廣譜抗癌活性。

1979年，愛爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院的SusanHorwitz報道了紫杉醇獨特的活性作用機理，這使它進入了成為一類新的腫瘤化療藥的雛形階段。事實上與細胞有絲分裂密切相關的微管蛋白幾乎普遍存在于所有真核細胞中。

微管蛋白分子本身是多種多樣的，在哺乳動物中，至少存在6種α-微管蛋白和相應同樣數(shù)量的β-微管蛋白，每種微管蛋白都由不同的基因編碼。這些不同類型的微管蛋白非常相似，并且它們能可逆性聚合成微管。

染色體的分離需要借助這些微管。有絲分裂后，這些微管又重新解聚成微管蛋白。

仿錘狀微管短暫的瓦解能優(yōu)先殺滅異常分裂的細胞，一些重要的抗癌藥物，如秋水仙堿、長春堿、長春新堿等就是通過阻止微管蛋白重聚合而起作用的。與這些抗有絲分裂的藥物相反，紫杉醇是已知的第一種能和微管蛋白聚合體相互作用的藥物，它能與微管緊密地結(jié)合并使它們穩(wěn)定。

并且紫杉醇促使的微管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情況下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情況下聚合。在有利于微管蛋白解聚的條件下，比如低溫、鈣離子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合體仍然是穩(wěn)定的。

相對于α，β-微管蛋白二聚體而言，由化學計算可知紫杉醇僅與α，β-微管蛋白中的一個可逆、特殊地結(jié)合。但是研究表明，當濃度為納摩爾級時，紫杉醇顯示了與同樣濃度的秋水仙素、長春花類生物堿等相似的效果，即通過阻止微管蛋白聚合成微管而發(fā)揮作用。

另外，紫杉醇還能在細胞中誘導形成特異的微管蛋白束。以上的成功研究重新激發(fā)了人們對紫杉醇進一步研究開發(fā)的熱情。

同時，美國國家癌癥研究所獲得了大量臨床研究的數(shù)據(jù)。約翰霍普金斯大學醫(yī)學院報道了紫杉醇對晚期卵巢癌的驚人療效并被1989年的國內(nèi)醫(yī)藥學年鑒收錄。

同年，施貴寶公司被美國國家癌癥研究所指定為合作伙伴，共同對紫杉醇進行開發(fā)，使其產(chǎn)業(yè)化。1991年，美國國家癌癥研究所主任Broder博士斷言在未來15年，紫杉醇將成為國際最主要的抗癌藥物。

1992年12月，紫杉醇通過了美國國家食品與藥品管理中心的批準，成為晚期卵巢癌的治療藥物。隨后又批準用于治療乳腺癌。

今天，紫杉醇已經(jīng)被成功地廣泛應用于對包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療。而且紫杉醇對其它腫瘤的療效正在被進一步研究，測試證明它對其它的多種腫瘤也有潛在的療效。

美國國家食品與藥物管理中心也已經(jīng)獲得了大量關于紫杉醇的臨床療效及其負反應的資料。紫杉醇是至今所知的最好的治療卵巢癌和乳腺癌的藥物，價格非常昂貴，市場售價為4800美元/克。

并且它的自然資源---紅豆杉和東非羅漢松（1999年測知含紫杉醇）---都生長地十分緩慢，數(shù)量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治療的紫杉淳都來源于太平洋紅豆杉，治療一個病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉。

現(xiàn)在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通過其前體進行化學半合成制得。這些前體包括10-脫?；涂ǘ?III、巴卡丁 III,10-脫酰基紫杉醇，10-脫?；馍紝帀A，7-戊醛基-10-脫?；仙即嫉取?/p>

所有這些前體都可從紅豆杉中分離得到。此間，另一種對卵巢癌有更好治療作用的化學半合成產(chǎn)物紫杉醇烯，由Rhone-Poulenc Rorer制得，也被美國國家食品與藥物管理中心批準為對頑固性惡性卵巢癌的治療藥物。

在一定的程度上，所有這些研究緩和了藥源緊張的問題，但要解決它，我們還有很長的路要走。紫杉醇小歷史1958年美國國家癌癥研究所在全球植物提取抗癌物質(zhì)。

1971年在紅豆杉中發(fā)現(xiàn)紫杉醇，發(fā)現(xiàn)抗癌機理獨特。1992年美國 *** 將專利轉(zhuǎn)讓給施貴寶，紫杉醇面世。

1994年紫杉醇創(chuàng)世界抗癌藥物全球銷量冠軍。2000年紫杉醇銷量創(chuàng)百億（后受原料供應未有進一步上升）2002年中央發(fā)文嚴禁砍伐野生紅豆杉，鼓勵人工種植。

2004年施貴寶專利到期，全球更多藥廠介入紫杉醇生產(chǎn)。2004年華源開始運作紅豆杉項目并籌建直屬紫杉醇提煉加工廠，目標成為：中國乃至亞洲最大紅豆杉基地。

2005年中央再次發(fā)文，全國普查紅豆杉資源，鼓勵種植。2005年此項目接受個人投資者投資。

4.紫杉醇的人工合成方法和人工合成歷史紫杉醇的人工合成方法：

1 植物組織培養(yǎng)

植物組織培養(yǎng)利用植物細胞全能性，可利用紅豆杉植株嫩莖、針葉、樹皮、形成層、假種皮、胚等作為外植體進行培養(yǎng) ，從而形成大量的提取原料。目前國內(nèi)外有很多報道，取得了顯著成果。

2 微生物生產(chǎn)

Stierle等從短葉紅豆杉韌皮部分離到一種寄生真菌（Taxomyces andreanae）可以在特定的培養(yǎng)基中產(chǎn)生紫杉醇及其相關經(jīng)合物，但由于目前產(chǎn)量極低，還未能在生產(chǎn)中得到應用。通過改變培養(yǎng)條件和應用重組DNA技術，可望提高紫杉醇的產(chǎn)量。

由于根是除樹皮外紫杉醇含量較高的器官，人們利用發(fā)根農(nóng)桿菌（Agrobacterium rhizogenes）侵染紅豆杉植物外植體誘導生根，通過此培養(yǎng)系統(tǒng)進行紫杉醇生產(chǎn)的嘗試，因為這一培養(yǎng)系統(tǒng)無需外援激素、發(fā)根生產(chǎn)迅速、遺傳性狀穩(wěn)定而受到重視 。

積極尋找能合成紫杉醇或其類似的微生物，從微生物的合成途徑中定位關鍵酶和克隆相關基因，將比對植物的研究有更大的意義。

3 使用生物工程法來合成

利用生物工程的方法大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇是使用生物工程手段，培育、篩選出可大量產(chǎn)生紫杉醇的菌株，通過對它們不斷地擴充培養(yǎng)，實現(xiàn)在培養(yǎng)基里“無限制地”生產(chǎn)紫杉醇，而無須再去砍伐自然界已所剩無幾的紅豆杉樹。

實例 目前已從一棵百年紅豆杉的樹皮中分離、篩選出一株紫杉醇產(chǎn)生量十分可觀的菌種，命名為HQD33，然后利用化學、物理等多種方法多次誘變、優(yōu)化其基因結(jié)構(gòu)，再利用生物工程的手段進行處理，最終培育構(gòu)建出在每升培養(yǎng)液中可產(chǎn)出448.52微克紫杉醇的高產(chǎn)菌株。

4 人工半合成

為了保護紫杉樹珍貴的資源，避免大量采集紫杉樹樹皮造成資源破壞，應將目標瞄向了利用可再生資源進行紫杉醇的生產(chǎn)。百時美施貴寶公司在充分保證泰素產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，1994年，他們成功地利用紫杉樹的細枝、葉等可再生材料，提取初級原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇。其半合成生產(chǎn)方法獲得了美國FDA的批準。從此，太平洋紫杉樹不再被破壞性采集，泰素的持續(xù)生產(chǎn)供應也得到了保障。

有機合成 紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復雜，具有特殊的三環(huán)[6+8+6]碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內(nèi)外許多有機化學家的興趣。先后共有30多個研究組參與研究，實屬罕見。經(jīng)20多年的努力，于1994年才由美國的R.A.Holton與K.C.Nicolaou兩個研究組同時完成紫杉醇的全合成。

后來，S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4個研究組也完成這一工作。6條合成路線雖然各異，但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略，把天然有機合成化學提高到一個新水平。

至于合成歷史沒有具體的總結(jié)，不好找??！

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