新型抗雌激素藥曲洛司坦

無論中國或全球范圍，乳腺癌都是婦女最常見的腫瘤類型。目前，對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽性或不明類型乳腺癌患者，臨床一致推薦首選抗雌激素藥物予以治療，而此療法在延緩患者疾病進(jìn)展、提高存活時(shí)間方面的作用也早已得到大量研究的肯定與確認(rèn)?，F(xiàn)介紹一個(gè)具有新型作用機(jī)制的抗雌激素新藥曲洛司坦（trilosta-ne/modrenal）。

歷史信息

曲洛司坦即4α,5α-環(huán)氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，其能可逆性地抑制腎上腺皮質(zhì)中的3β-羥基甾體脫氫酶和△5,4-異構(gòu)酶，由此阻滯鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素的生物合成，故于1980年在英國獲準(zhǔn)治療醛固酮過多癥和皮質(zhì)醇過多癥，1985年在美國獲準(zhǔn)治療庫欣氏綜合征即腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥。鑒于老年動(dòng)物，尤是老年狗易患庫欣氏綜合征，而曲洛司坦可以緩解90%以上狗的此病癥狀，并提高它們的生活質(zhì)量，所以該藥在英國也被準(zhǔn)予獸用。曲洛司坦本身沒有激素活性，其治療相關(guān)副反應(yīng)較少，安全性和耐受性頗好。

臨床療效

由于曲洛司坦能夠減少所有內(nèi)源性甾體，包括雌激素和雄激素的生產(chǎn)，故自獲準(zhǔn)上市后便有學(xué)者研究它對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的作用，并陸續(xù)見有小型試驗(yàn)的有效報(bào)告。為此，在曲洛司坦專利期滿之后，英國Bioenvision公司決定對(duì)其進(jìn)一步深入研究。以絕經(jīng)后且對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)用藥他莫昔芬（tamoxifen）治療無響應(yīng)的進(jìn)行性乳腺癌婦女為對(duì)象，并在歐洲、美國和澳大利亞等國注冊(cè)780余例患者進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)，結(jié)果經(jīng)系統(tǒng)分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗腫瘤活性，總有效率達(dá)42%，其中對(duì)激素敏感部分受試者的客觀響應(yīng)率高至55%，兩指標(biāo)均明顯優(yōu)于現(xiàn)今標(biāo)準(zhǔn)二線用藥芳香化酶抑制劑。

曲洛司坦的安全性也在可接受的范圍之內(nèi)，主要副反應(yīng)是輕至中度腹瀉和腹部不適。但曲洛司坦因能抑制腎上腺激素的生產(chǎn)，所以在用藥過程中必須補(bǔ)充皮質(zhì)激素，如地塞米松（dexmethasone）或氫化可的松（hydrocortisone）等。

曲洛司坦已于2002年8月在英國首次正式獲得了用于絕經(jīng)后婦女進(jìn)行性乳腺癌治療這一新的重要適應(yīng)證。曲洛司坦還將在歐美進(jìn)行大型Ⅲ期附加試驗(yàn)，以確認(rèn)其在生存率方面的益處，而后據(jù)此再向美國FDA提出用于此適應(yīng)證治療的補(bǔ)充申請(qǐng)。

作用機(jī)制

乳腺癌屬激素依賴性腫瘤，而雌激素則是此癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因子。因此，乳腺癌的現(xiàn)代主要療法之一就是靶向雌激素，通過抑制雌激素生產(chǎn)或在其作用位點(diǎn)即雌激素受體環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用。原來一直認(rèn)為雌激素受體僅是單一受體，然而最近研究已經(jīng)鑒別它至少存在α和β兩種亞型。其中雌激素結(jié)合α-雌激素受體后能夠刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，但與β-雌激素受體結(jié)合卻會(huì)下調(diào)α-雌激素受體，減緩細(xì)胞增殖速率。研究揭示，曲洛司坦除能降低雌激素的生產(chǎn)外，還可調(diào)節(jié)雌激素對(duì)不同亞型雌激素受體的結(jié)合，同時(shí)顯現(xiàn)α-雌激素受體抑制劑和β-雌激素受體激動(dòng)劑的雙重效應(yīng)，最終阻滯和改變雌激素對(duì)癌細(xì)胞的負(fù)性影響。曲洛司坦獨(dú)特的作用模式不僅使它區(qū)別于現(xiàn)有的其他抗雌激素藥物，而且也是它對(duì)經(jīng)其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

性激素的激素藥物

性激素是性腺分泌的一類甾體激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床多用人工合成品及其結(jié)構(gòu)改造物。目前常用的避孕藥大多為雌激素和孕激素的復(fù)合制劑.
一、性激素類藥
一雌激素類藥
天然的雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇，臨床常用品可口服或長(zhǎng)效，如炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇。尼爾雌醇、己烯雌酚、己烷雌酚、氯烯雌醚等。
⒈補(bǔ)充女性激素分泌不足：卵巢發(fā)育不全或功能低下。
⒉絕經(jīng)期綜合征：適量補(bǔ)充雌激素，可反饋抑制和分泌，減輕癥狀。
⒊避孕：因大劑量雌激素可抑制FSH分泌，可達(dá)避孕作用。
⒋乳腺癌：用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳腺癌，不宜用于絕經(jīng)期5年以內(nèi)的患者，否則反而會(huì)促腫瘤生長(zhǎng)。
⒌其他：雌激素能增加骨骼鈣沉積，可與雄激素合用治療老年性骨質(zhì)疏松。痤瘡（粉刺）常為過多雄激素使皮脂腺分泌增多，引起堵塞繼發(fā)感染而致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治療。雌激素尚有升高白細(xì)胞作用，可用于治療放射線引起的白細(xì)胞降低癥。對(duì)老年人有學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)作用和延緩阿爾茨海默病發(fā)展的作用。-
二孕激素類藥
天然孕激素為黃體酮（孕酮），體內(nèi)含量極少，臨床多用其人工合成品。主要有甲羥孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮和己酸羥孕酮等。炔諾酮、炔諾孕酮、醋炔諾酮、雙醋炔諾醇等。
主要用于兩方面：?jiǎn)为?dú)或與雌激素合用于避孕（見避孕藥節(jié)）；與雌激素合用于絕經(jīng)期后替代治療。
⒈先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn)：主要利用孕激素的安胎作用，用于習(xí)慣性流產(chǎn)的效果不及先兆性流產(chǎn)。去甲基睪丸酮類有雄激素作用，會(huì)致女性胎兒男性化。
⒉功能性子宮出血：治療因孕激素不足，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而致的不規(guī)則剝脫，或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜，增生過甚所引起的子宮出血。
⒊閉經(jīng)的診斷與治療：孕激素被用于診斷雌激素分泌和了解子宮內(nèi)膜對(duì)激素的反應(yīng)性。給閉經(jīng)婦女應(yīng)用孕激素5～7天后，如果子宮內(nèi)膜對(duì)內(nèi)源性雌激素有反應(yīng)，則發(fā)生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于診斷和治療閉經(jīng)。
⒋原發(fā)性痛經(jīng)：痛經(jīng)是因?yàn)辄S體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2α，后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體相黃體分泌，從而減輕痛經(jīng)。
⒌子宮內(nèi)膜異位癥：大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。
⒍良性前列腺肥大和前列腺癌等：癌癥反饋性抑制腺垂體分泌促性腺激素，從而減少睪丸素分泌，治療前列腺肥大和前列腺癌。作為治標(biāo)措施用于轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌；醋酸甲地孕酮用作乳腺癌的二線治療藥。
偶見惡心、嘔吐及頭痛或乳房脹痛；長(zhǎng)期使用易發(fā)生陰道真菌感染。19-去甲基睪丸酮類因在肝中代謝慢，大劑量使用可致肝功能障礙。
三抗雌激素類藥
他莫昔芬（三苯氧胺）
為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，用于絕經(jīng)期后呈進(jìn)行性發(fā)展的乳癌的治療。
雷洛昔芬
為選擇性雌激素受體調(diào)制劑，主要用于抗骨質(zhì)疏松。
氯米芬（克羅米酚）
可在腺垂體水平競(jìng)爭(zhēng)雌激素與受體的結(jié)合，阻止正常的負(fù)反饋調(diào)制，促進(jìn)GnRH和腺垂體促性腺激素分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵?？捎糜诓辉?、閉經(jīng)和功能性子宮出血等，也用于乳房纖維束性疾病和晚期乳癌。
四雄激素類藥
天然雄激素為睪酮。臨床應(yīng)用的系人工合成的睪酮及其衍生物如甲睪酮、丙酸睪酮及苯乙酸睪酮等。
【用途】
⒈補(bǔ)充不足：睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。
⒉功能性子宮出血：主要通過抗雌激素作用，使子宮肌纖維及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用，用于更年期尤為合適。臨床應(yīng)用三合激素（己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮的混合物）注射，一般可以止血，停藥后可出現(xiàn)撤退性出血。
⒊絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤：利用其抗雌激素作用。
⒋遷移性乳腺癌和卵巢癌：可暫時(shí)緩解癥狀，可能與其抗雌激素作用有關(guān)，也可能通過反饋性抑制腺垂體促性腺激素分泌，從而使卵巢分泌雌激素減少。
⒌用于貧血、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長(zhǎng)期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等。
五同化激素
同化激素主要有苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、美雄酮、司坦唑醇和羥甲烯龍（oxymetholone）等。
本類藥物可以增加蛋白合成，促進(jìn)肌肉發(fā)育，增加食欲，帶來舒適感。主要用于蛋白質(zhì)吸收和合成不足，或分解亢進(jìn)、損失過多的慢性衰弱和消耗性疾病患者，如營養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴(yán)重?zé)齻⒛[瘤化療期、手術(shù)后恢復(fù)期、骨折不易愈合、老年性骨質(zhì)疏松、慢性膽道阻塞性瘙癢等。服用時(shí)應(yīng)增加食用蛋白質(zhì)。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌患者禁用。
現(xiàn)在所用女用避孕藥最主要的是化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于甾體類的雌激素和孕激素。
【避孕機(jī)制】女性避孕藥的避孕機(jī)制主要有四點(diǎn)：
⒈抑制排卵：利用負(fù)反饋?zhàn)饔茫种葡虑鹉X分泌GnRH，使FSH和LH分泌減少。卵泡不能發(fā)育和成熟，抑制排卵。
⒉改變宮頸黏液性質(zhì)：孕激素可使宮頸的黏液變粘，量少，從而阻止精子進(jìn)入宮腔。
⒊改變子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使之不利于受精-卵著床：主要可干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉(zhuǎn)化，使腺體提早分泌和衰竭，內(nèi)膜變薄、萎縮退化，不利于受精卵著床。
⒋改變輸卵管功能：雌激素有增強(qiáng)輸卵管節(jié)律性收縮的作用，孕激素則相反。避孕藥改變了正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素和孕激素的水平，從而影響了輸卵管的正常收縮，使受精卵運(yùn)行速度改變，不能按時(shí)達(dá)子宮而難以植入受孕。
【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】低劑量應(yīng)用很少發(fā)生健康問題。
可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有類早孕反應(yīng)，突破性出血、經(jīng)量減少，凝血功能加強(qiáng)，吸煙者可能增加血栓栓塞性疾病發(fā)生率。少數(shù)人可產(chǎn)生面部黃褐斑等。 地塞米松磷酸鈉，可的松，強(qiáng)的松，的確當(dāng)，百力特，點(diǎn)必舒，艾氟龍（氟美瞳）
激素類藥物強(qiáng)弱表
弱效：氫化可的松，醋酸氫化可的松，地塞米松，醋酸地塞米松。
中效：曲安西龍，丁酸氫化可的松。強(qiáng)效：雙丙酸倍氯米松，哈西奈德，糠酸莫米松，氟輕松。
最強(qiáng)效：丙酸氯倍他索，丙酸倍他米松，鹵美他松，倍氯美松，雙醋氟美松。 調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物性腺發(fā)育，促進(jìn)性激素生成和分泌的糖蛋白激素。如垂體前葉分泌的促黃體生成激素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH），兩者協(xié)同作用，刺激卵巢或睪丸中生殖細(xì)胞的發(fā)育及性激素的生成和分泌；人胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素（HCG），可促進(jìn)妊娠黃體分泌孕酮。懷孕初期尿中即可出現(xiàn)HCG，于妊娠兩個(gè)月時(shí)達(dá)高峰，臨床常以此作為妊娠指標(biāo)。垂體促性腺激素的生成和釋放受下丘腦促黃體生成激素釋放激素（LH-RH）的直接調(diào)控。LH與FSH的靶腺產(chǎn)物——性激素反過來也可影響垂體或下丘腦的分泌功能。因此LH-RH、LH與FSH以及性激素的分泌相互制約，起伏頗有節(jié)奏。LH又稱促間質(zhì)細(xì)胞激素（ICSH），因?yàn)樗饔糜诓G丸的間質(zhì)細(xì)胞，刺激雄性激素的生成和分泌。LH對(duì)雌性動(dòng)物卵巢的主要作用為選擇性誘導(dǎo)排卵前的個(gè)別卵泡迅速長(zhǎng)大，待LH的分泌達(dá)高潮時(shí)，觸發(fā)排卵并使排卵后的卵泡壁轉(zhuǎn)化為黃體及分泌孕酮。FSH的重要作用是促進(jìn)卵巢中卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育，在雄性則促進(jìn)睪丸曲細(xì)精管中精子的生成。從動(dòng)物垂體制取的促性腺激素，已廣泛應(yīng)用于畜牧、水產(chǎn)業(yè)，但對(duì)人類無效。從孕婦尿中可制取HCG，或從絕經(jīng)期婦女尿中提取LH與FSH的混合制劑，簡(jiǎn)稱人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG），臨床上可用于治療性功能減退癥。

狗狗吃曲洛斯坦過量的表現(xiàn)

表現(xiàn)為中毒反應(yīng)。狗狗吃曲洛斯坦過量會(huì)出現(xiàn)異常興奮、腹瀉、嘔吐、食欲下降、大量流口水、抽搐等癥狀。曲洛斯坦抑制皮質(zhì)激素合成過程中的脫氫酶，使皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，臨床用于治療庫欣綜合征和原發(fā)性醛固酮增多癥。

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