調血脂新藥篩選研究獲進展

近日，記者在北京大學心血管研究所獲悉，極度高甘油三酯小鼠模型已經建成，這使篩選調血脂新藥的研究又向前邁進一步。

在我國，血脂紊亂以內源性甘油三酯增高最為常見。它是一種獨立于高膽固醇的致動脈硬化危險因子，并有促進動脈粥樣硬化斑塊破裂的危險。目前，由于缺乏高甘油三酯的動物模型，導致有關的研究不易深入，難有效果確切的新藥問世。

據該所副所長、長江學者特聘教授劉國慶介紹，在當今生物醫(yī)學研究領域中，用基因打靶技術來研究基因功能和制備疾病模型已經得到了廣泛的應用。目前人們已經用此技術建成了低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E缺陷的小鼠模型。其共同特點是血漿膽固醇增高，極易發(fā)生動脈粥樣硬化，目前已經廣泛應用于降膽固醇和抗動脈硬化藥物的篩選研究。理論上，用基因打靶技術滅活小鼠的脂蛋白脂酶（LPL）基因后，甘油三酯的分解將會被阻斷，會形成明顯的高甘油三酯血癥；而實際上，由于只有雜合子小鼠才能存活，純合子小鼠在出生后48小時就全部死亡。因此，迄今為止，還沒有一個真正的遺傳性高甘油三酯小鼠的動物模型存在。有研究者利用受精卵微注射轉基因技術，救治了純合子的脂蛋白脂酶去基因小鼠。然而，這些小鼠在成年后卻沒有高甘油三酯血癥存在，因其脂蛋白脂酶水平與正常小鼠相差無幾。

北京大學心血管研究所基因治療實驗室在經過多次實驗后，發(fā)現純合子小鼠能夠用一種脂蛋白脂酶基因特殊突變類型LPL447成功救治。他們發(fā)現，利用體細胞基因轉移LPL447的方法，如果采取出生初期一次性轉基因并控制基因劑量，這些純合子小鼠在存活3個月后轉基因的表達便基本消失，從而表現出極度的高甘油三酯血癥。其血漿甘油三酯水平在禁食時可高達1萬毫克/分升（正常小鼠為20毫克/分升至40毫克/分升，人類為80毫克/分升至100毫克/分升），血漿完全呈乳糜狀。除了極度高甘油三酯血癥外，這種小鼠血漿的高密度脂蛋白也極度降低，只有正常小鼠的1/4左右（純合子小鼠為12毫克/分升，正常小鼠為50毫克/分升）。

據悉，目前這種小鼠已經在北大醫(yī)學部大量繁殖。利用這種極度高甘油三酯的純合子小鼠，可以進行大規(guī)模的降脂和調脂藥物篩選。

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