中藥抗腎間質(zhì)纖維化研究起步

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等密切相關(guān)。中醫(yī)藥學(xué)者從現(xiàn)代藥理學(xué)角度，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，總結(jié)探討了中藥在抗腎間質(zhì)纖維化方面的作用和機(jī)理。由于腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單味中藥研究成果尚處于起始階段，僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還沒(méi)有充分地應(yīng)用于臨床?？蒲腥藛T認(rèn)為，通過(guò)不斷深入研究，必將會(huì)發(fā)現(xiàn)和研制出防治腎間質(zhì)纖維化的有效中藥?，F(xiàn)就單味藥的研究簡(jiǎn)介如下。

大黃

研究發(fā)現(xiàn)，大黃及其提取物可有效降低腎小管上皮細(xì)胞的增殖，降低其細(xì)胞代謝，從而減輕高代謝狀態(tài)時(shí)對(duì)健存腎單位的損害。此外，大黃素能有效地抑制人腎成纖維細(xì)胞的分裂增殖，并促進(jìn)其細(xì)胞凋亡，且兩者呈量效依賴關(guān)系。將大黃素加入腎小管細(xì)胞培養(yǎng)液12小時(shí)后，腎小管細(xì)胞增殖受抑，與c－myc和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（TGF－β）mRNA表達(dá)無(wú)關(guān)。通過(guò)L929細(xì)胞生物活性測(cè)定法，研究人員觀察到患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生和腫瘤壞死因子（TNF）的水平均較正常對(duì)照組顯著升高，并發(fā)現(xiàn)大黃素可顯著抑制慢性腎功能衰竭（CRF）患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF，量效呈顯著正相關(guān)。研究證實(shí)，TNF－α通過(guò)與TNF受體作用可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。

冬蟲(chóng)夏草

冬蟲(chóng)夏草可明顯降低5／6腎切除大鼠血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，抑制腎小球的代償性肥大，明顯減輕腎臟的病理改變，尤其是對(duì)腎小管間質(zhì)的病變有明顯的防治效果。其醇提液用于治療4／6腎切除大鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠的腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化程度均較模型組有所減輕，表明可抑制殘余腎組織的腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損傷，以延緩CRF的進(jìn)展。

三七

三七總苷（PNS）能明顯促進(jìn)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生數(shù)量減少，從而發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)理與c－myc蛋白過(guò)度表達(dá)有關(guān)，而與Fas蛋白無(wú)關(guān)。PNS防止腎間質(zhì)纖維化的作用機(jī)理可能是通過(guò)下調(diào)整合素β1的表達(dá)水平來(lái)抑制成纖維細(xì)胞增殖和分泌Ⅰ型膠原，從而阻斷了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

丹參

丹參可通過(guò)改善毛細(xì)血管內(nèi)外滲透壓差而改善血流動(dòng)力，降低血壓，從而改善腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)等來(lái)改善腎功能。在體外培養(yǎng)狼瘡性腎炎成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，可通過(guò)使c－myc蛋白高水平表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

川芎

川芎嗪對(duì)間質(zhì)纖維化大鼠的α－平滑肌肌動(dòng)蛋白（α－SMA）有明顯降低作用，使肌成纖維素細(xì)胞（MyoF）的表達(dá)減少，說(shuō)明其可抑制腎損傷狀態(tài)下成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，對(duì)進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化的形成和發(fā)展也有抑制作用。

銀杏葉

用銀杏葉治療腎小球硬化大鼠，發(fā)現(xiàn)既可減輕腎小球硬化程度，還可降低腎小管間質(zhì)增殖細(xì)胞核抗原抗體細(xì)胞數(shù)及單位干重腎組織內(nèi)羥脯酸含量。其對(duì)腎小管間質(zhì)細(xì)胞作用的機(jī)理可能與減輕炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤(rùn)及減少血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等細(xì)胞因子或介質(zhì)在腎小管間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有關(guān)。銀杏葉抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞增殖即可減輕間質(zhì)膠原或基質(zhì)膠原在間質(zhì)內(nèi)積聚，從而防止腎間質(zhì)的纖維化。

莪術(shù)

用莪術(shù)治療5／6腎切除大鼠，能抑制腎結(jié)締組織增生，增加腎血流量，明顯降低大鼠腎小球透明變性及硬化率、蛋白沉積百分率，并可持續(xù)減少尿蛋白排出，從而改善腎功能。其作用機(jī)理與其影響高凝狀態(tài)、促進(jìn)ECM降解，減少CD8＋T細(xì)胞浸潤(rùn)和影響TGF－β等細(xì)胞因子產(chǎn)生，防止和減少ECM積聚，防止腎間質(zhì)的纖維化有關(guān)。

漢防己

研究漢防己甲素對(duì)KFB作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，漢方己甲素可提高分泌Ⅰ型膠原酶活性，抑制增殖、促進(jìn)凋亡，減少Ⅰ型膠原的分泌，認(rèn)為其在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化中起重要作用。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)其具有明顯減少腎小球ECM的作用。

黃蜀葵花

觀察黃蜀葵花對(duì)阿霉素所致腎病綜合征大鼠尿Ⅲ型膠原、N－乙酰β－氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2－微球蛋白（β2－MG）總排量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組顯著低于模型組，提示黃蜀葵花對(duì)腎小管間質(zhì)有保護(hù)作用。其可使腎病綜合征大鼠的透明質(zhì)酸（HA）排泄量明顯增加，內(nèi)生肌酐清除率顯著改善，可促進(jìn)腎小管再生與修復(fù)，從而得出其防止腎纖維化可能是通過(guò)其有效成分黃酮苷擴(kuò)張腎微血管，增加腎灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率，減輕腎小管間質(zhì)病變而起作用。

3個(gè)中成藥，通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀，降肌酐尿素氮保腎功

慢性腎臟病，既可能是自身病變，也可能是很多疾病的并發(fā)癥，如高血壓腎病、糖尿病腎病等，總的來(lái)說(shuō)在目前中老年群體中很普遍。如不及時(shí)加以干預(yù)，任其發(fā)展很可能導(dǎo)致腎衰竭。中醫(yī)中藥在腎病的防治中具有重要的地位，常用的有尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、海昆腎喜膠囊等。

尿毒清顆粒由大黃、黃芪、桑白皮、苦參、白術(shù)、茯苓、白芍、制何首烏、丹參、車前草等組成。具有通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀的功效。用于慢性腎功能衰竭，氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期、中醫(yī)辨證屬脾虛濕濁證和脾虛血瘀證者?？山档图◆?、尿素氮，穩(wěn)定腎功能，延緩?fù)肝鰰r(shí)間，對(duì)改善腎性貧血，提高血鈣、降低血磷也有一定作用。

研究表明，尿毒清顆粒能減少腸道氨的重吸收，抑制尿素合成，增加尿素和肌酐排泄，所以能直接降低尿素氮和肌酐。 還可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，降低尿蛋白并阻止腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，從而延緩腎衰竭進(jìn)展，減少并發(fā)癥。還能改善脂質(zhì)代謝紊亂，調(diào)節(jié)免疫，改善微炎癥狀態(tài)，減小慢性腎病患者并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于慢性腎臟病3-5期非透析的患者，在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，建議聯(lián)合尿毒清顆粒，可進(jìn)一步降低血清肌酐水平，阻止腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，降低24h尿蛋白定量，延緩腎臟病進(jìn)展。主要適合會(huì)感到身重乏力、食欲不振、惡心嘔吐、脘腹脹滿、肢體麻木、舌暗苔膩（脾虛濕濁、血瘀證）的這一類患者。慎用于便溏的患者。

腎衰寧膠囊由丹參、大黃、太子參、黃連、牛膝、半夏（制）、紅花、茯苓、陳皮、甘草組成。具有益氣健脾，活血化瘀，通腑泄?jié)岬墓π?。用于脾失運(yùn)化，瘀濁阻滯，升降失調(diào)所引起的腰痛疲倦，面色萎黃，惡心嘔吐，食欲不振，小便不利，大便粘滯及多種原因引起的慢性腎功能不全見(jiàn)上述證候者。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，腎衰寧膠囊中太子參富含維生素、多糖、皂苷及氨基酸等，具有增強(qiáng)免疫、抗脂質(zhì)過(guò)氧化及保護(hù)腎功能等作用；茯苓中的茯苓多糖體具有激活細(xì)胞免疫、增強(qiáng)抗原清除能力及修復(fù)腎小球基底膜損傷等作用；丹參、紅花具有增強(qiáng)免疫、降低腎小管阻力及提高腎血液循環(huán)等作用，從而延緩腎衰竭。

另外，大黃、紅花、丹參及太子參均能降血脂，進(jìn)而調(diào)節(jié)血漿容量，對(duì)改善腎功能具有積極作用，且大黃還可抑制系膜增生、減輕殘余腎單元的高代謝狀態(tài)及氧耗，從而延緩或減輕腎間質(zhì)病變及腎小球硬化，從生理學(xué)及組織形態(tài)學(xué)等方面延緩腎損害進(jìn)程。

對(duì)于慢性腎臟病3-5期非透析的患者，在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合腎衰寧膠囊，可進(jìn)一步降低血清肌酐水平，增加肌酐清除率，降低24h尿蛋白定量，改善腎功能。適用于大便偏干的慢性腎臟病患者，便溏、腹脹、胃脘怕冷（脾胃虛寒）者慎用，不建議與其他含大黃的制劑合用。

海昆腎喜膠囊的主要成分為褐藻多糖硫酸酯。具有化濁排毒、利水消腫等功效。褐藻多糖硫酸酯是以海藻提取物為基礎(chǔ)原料，經(jīng)引入有效基因精制而成的多糖類化合物，類似肝素，不僅具有抗凝、抗血小板聚集、改善血液流變學(xué)作用，同時(shí)具有重建受傷的腎小球基底膜負(fù)電荷屏障作用，能防止系膜基質(zhì)擴(kuò)張，基底膜增殖，因而能減少尿蛋白量，保護(hù)腎功能。

此外，腎衰竭患者普遍存在高脂血癥，增高的血脂可沉積在腎小球基底膜上，引起腎小球損傷，刺激腎小球系膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，加速腎功能惡化及腎血管的動(dòng)脈硬化。褐藻多糖硫酸脂可有效降低總膽固醇、甘油三酯，對(duì)防治腎衰竭具有積極的作用。

藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本品能降低腎衰大鼠血清肌酐、尿素氮水平，增加腎衰大鼠血清白蛋白含量，改善腎衰大鼠的腎組織形態(tài)；對(duì)2，4-二硝基氯苯所致小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)有抑制作用，對(duì)正常和水負(fù)荷大鼠有利尿作用，可增加麻醉犬腎血流量。

適用于慢性腎功能衰竭（代償期、失代償期和尿毒癥早期）濕濁證，癥見(jiàn)惡心，嘔吐，納差，腹脹，身重困倦，尿少，浮腫，苔厚膩。慎用于便溏（脾腎兩虛）的患者。

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