治療偏頭痛新藥夫羅曲坦(曲坦類藥是什么？)

偏頭痛是—種常見的慢性、反復(fù)發(fā)作性疾病，在世界范圍內(nèi)廣泛流行，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。夫羅曲坦(Frovatriptan)是新型的選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，它克服了第一代5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑口服生物利用度低、半衰期短、復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)，是成人中、重度偏頭痛發(fā)作的有效治療藥物。

藥理作用

近來認(rèn)為偏頭痛的發(fā)病起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因大腦皮質(zhì)功能紊亂，同時(shí)伴發(fā)內(nèi)分泌及血管舒縮功能障礙而造成頭痛發(fā)作?，F(xiàn)已證實(shí)，與偏頭痛發(fā)病關(guān)系密切的是5-HT1受體。夫羅曲坦為選擇性5HT1受體激動(dòng)劑，對(duì)神經(jīng)元5-HT1D及血管選擇性5-HT1B受體有高度的親和性，對(duì)5-HT1A，5-HT1F，5-HT7受體有中等的親和性，主要作用于腦外動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈，并抑制這些血管的過度擴(kuò)張。夫羅曲坦對(duì)心臟功能和血壓無影響，也不影響冠狀動(dòng)脈的血流。

藥動(dòng)學(xué)特性

夫羅曲坦口服吸收略差，單次口服本品2.5毫克后，達(dá)峰時(shí)間約為2～4小時(shí)，絕對(duì)生物利用度約為20%～30%，食物對(duì)其生物利用度無明顯影響，但可延遲達(dá)峰時(shí)間。靜脈注射0.8毫克后，平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為3.0～4.2升/千克，與血漿蛋白結(jié)合率較低，約為15%。它主要通過細(xì)胞色素P450代謝，代謝物主要隨尿液和糞便排出。靜注本品后平均清除率為220～130毫升/分鐘，腎清除率占總清除率的40%～45%。與其他曲普坦類抗偏頭痛藥物相比，夫羅曲坦的消除半衰期最長(zhǎng)，約為26小時(shí)(約為其他曲普坦類藥物的4～8倍)，因此，可能對(duì)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的偏頭痛發(fā)作有特殊療效。藥物原形及代謝產(chǎn)物通過尿(占32％，其中10％為原形)和糞便(占62％，其中32％為原形)排出體外。

藥物相互作用

體外實(shí)驗(yàn)表明，本品不抑制或誘導(dǎo)P450酶的活性，在高濃度時(shí)能輕微抑制單胺氧化酶。因此，不宜與單胺氧化酶抑制劑合用;與其他含麥角類藥物以及其他5-HT1受體激動(dòng)劑合用時(shí)應(yīng)至少間隔24小時(shí)；與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明和口服避孕藥等合用應(yīng)謹(jǐn)慎。

臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)

夫羅曲坦推薦劑量為每日2.5毫克，頭痛緩解后再次復(fù)發(fā)可再服2.5毫克，但兩次間隔應(yīng)在兩小時(shí)以上，每日用量不應(yīng)超過7.5毫克。5項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究評(píng)價(jià)了本品治療2000多例平均年齡為42歲(18～69歲)的中至重度偏頭痛成年患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有治療組兩小時(shí)內(nèi)頭痛癥狀改善的患者比例為37%～46%，頭痛癥狀完全緩解者的比例為9%～14%，復(fù)發(fā)率為7%～25%，均明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。此外，與安慰劑組相比，治療組畏光、畏聲和惡心等偏頭痛伴隨癥狀也明顯減少。

不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

夫羅曲坦的耐受性較好，多數(shù)不良反應(yīng)輕微，且為一過性，其中最常見的不良反應(yīng)有眩暈、感覺異常、頭痛、口干、無力、潮紅、胸痛、消化不良和骨痛等。同時(shí)，也有冠狀動(dòng)脈痙攣、一過性心肌局部缺血、室性心動(dòng)過速和室顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，特別是對(duì)有心臟疾病易患因素者，本品甚至可能引起死亡，但發(fā)生率很低。若在服藥后出現(xiàn)胸部、喉和頸部壓迫感，則可能為心臟疾病的前兆，應(yīng)立即采取措施。心絞痛、心肌梗死等局部缺血性心臟病患者、腦血管疾病患者、外周血管疾病患者、血壓未得到控制的高血壓患者、偏癱型或基底型偏頭痛患者、對(duì)本品及其制劑成分過敏者及嚴(yán)重肝功能損害者禁用本品。

曲坦類藥是什么？

年來治療偏頭痛的新藥大大改善了患者的預(yù)后，其中最具革命性的就是曲坦類藥物。

（一）曲坦類藥物的作用機(jī)理：

曲坦類藥物能夠選擇性地激動(dòng)5HT1B/1D受體，5HT1受體通過以下幾種途徑對(duì)偏頭痛起治療作用：①刺激5-HT1B受體對(duì)生理狀態(tài)的血管僅有輕微收縮作用，但能強(qiáng)烈收縮已擴(kuò)張的腦血管及腦膜血管；②通過刺激三叉神經(jīng)的突觸前5-HT1D受體抑制硬腦膜的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和血漿外滲，能降低偏頭痛時(shí)血中的CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）含量；③通過刺激腦干的5-HT1B或5-HT1D受體抑制三叉神經(jīng)核的興奮。

（二）第一代曲坦類藥物——舒馬曲坦：

在1992年第一個(gè)曲坦類藥舒馬曲坦上市前，醫(yī)生對(duì)偏頭痛通常沒有什么好辦法，只能給患者服用止痛藥、麥角生物堿及安定類等藥物，有效率50%左右。而麥角生物堿一類藥物的毒副作用很大，對(duì)有嚴(yán)重心血管、肝、腎疾病的患者禁用；一些強(qiáng)效止痛藥可能使得頭痛出現(xiàn)可怕的反彈，甚至導(dǎo)致藥物成癮。

舒馬曲坦口服片無論是25mg還是50mg在2小時(shí)內(nèi)有效率都達(dá)到60%-80%，優(yōu)于麥角胺+咖啡因的合劑，尤其適用于伴自主神經(jīng)癥狀的患者。有研究提示口服大于100mg的效果并不會(huì)更好，但副作用出現(xiàn)率大大增加。

舒馬曲坦經(jīng)鼻噴霧20mg（兒童每次1～2mg/ kg）15分鐘后頭痛即可明顯減輕,2小時(shí)后,70%以上的患者即可恢復(fù)正常生活和工作。皮下注射起效更快,10分鐘內(nèi)頭痛、視物不清、盲點(diǎn)等癥狀即可緩解, 這種快速的藥物吸收對(duì)于減輕偏頭痛非常關(guān)鍵，因?yàn)檫_(dá)到治療血藥濃度的速度越快以及血漿峰濃度越高，從整體上減輕偏頭痛的效果就越好。但大約有40%偏頭痛病史較長(zhǎng)的患者會(huì)復(fù)發(fā), 需第2次注射或采取其他治療方法。

（三） 第二代曲坦類藥物：

目前上市的第二代曲坦類藥物共有六種，與舒馬曲坦相比它們具有更強(qiáng)的作用效果和更小的副作用，同時(shí)還可以緩解畏光、懼聲、惡心等偏頭痛的伴隨癥狀。像抗抑郁藥和抗生素一樣，不同的個(gè)體對(duì)不同的曲坦類藥物敏感性不同。因此選擇越多意味著患者的希望就越大。

1．佐米曲坦：

1996年上市，有同時(shí)作用于外周和中樞的雙重作用，并作用于被認(rèn)為是腦中"疼痛發(fā)生器"的腦干三叉神經(jīng)核。

口服佐米曲坦生物利用度約為40 % , 較舒馬曲坦高（14%）。研究2000例患者的資料顯示：在服用25mg 后, 30 分鐘起效；65%～81%的患者治療2h有效，而安慰劑是15%～34%；治療組有47%的患者偏頭痛完全消失；但給藥24h內(nèi)頭痛復(fù)發(fā)率在治療組為21%～37%。

2．利扎曲坦：

1998年上市，特點(diǎn)是①起效快。用藥30分鐘頭痛緩解率為13-28%；②療效好，口服2小時(shí)后緩解率為70%,癥狀消失為33% ,頭痛復(fù)發(fā)后仍然有效；③劑量低,其5mg劑量頭痛緩解率較舒馬曲坦100mg高；④副作用小；⑤應(yīng)用范圍廣，可用于高血壓和輕度肝功能不全患者的偏頭痛治療，可與抗抑郁藥帕羅西丁合用，對(duì)經(jīng)期性偏頭痛的治療仍然有效。

3．那拉曲坦：

推薦用量為25mg , 服藥后血藥達(dá)峰時(shí)間為3～5 小時(shí), 頭痛緩解平均所需時(shí)間約為4 小時(shí)。

4．依立曲坦：

有效率達(dá)84%，24小時(shí)緩解率高于其他曲坦類。副作用發(fā)生率比舒馬曲坦略高，但均較輕，無嚴(yán)重副反應(yīng)。美國(guó)紐約頭痛研究所的研究人員檢查了在女性月經(jīng)期和泌乳期依立曲坦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期沒有顯著改變藥物的效力。在哺乳期，乳汁中的藥物非常少，只占母親服用80mg的0.02%。而且乳母對(duì)依立曲坦耐受性很好，未出現(xiàn)血壓、脈搏或心電圖的異常，也沒發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)。對(duì)使用避孕藥或激素替代治療的女性，該藥也耐受很好。

5．氟伐曲坦（夫羅曲坦）：

偏頭痛發(fā)作一般持續(xù)4-72小時(shí)。氟伐曲坦2.5 mg片劑到達(dá)最大濃度的時(shí)間相當(dāng)短(2-3個(gè)小時(shí))，半衰期為26小時(shí)。這在當(dāng)前曲坦類其他藥物的半衰期低于6小時(shí)的情況下，是一個(gè)重要的突破。此外幾乎沒有藥物之間的相互影響，復(fù)發(fā)率也較低，長(zhǎng)期患者或頭痛復(fù)發(fā)率大的病人應(yīng)考慮使用。

6．阿莫曲坦：

是曲坦類藥物中最新、效果最好的一種，特點(diǎn)是①口服生物利用度高（70-80%）、起效快（<30分鐘）、效能高（12.5mg即達(dá)顯效，有效率>75%）、維持時(shí)間長(zhǎng)（>24小時(shí)）；②復(fù)發(fā)率低（24小時(shí)復(fù)發(fā)率18-27%）；③效果與年齡、性別、胃內(nèi)容物無關(guān)；④與其它藥物無交叉反應(yīng)；⑤副作用發(fā)生率極低（<1%）。因此，不久的將來阿莫曲坦有希望成為抗偏頭痛的第一線藥物。

（四）曲坦類藥物的劑型

1．皮下注射：對(duì)偏頭痛患者來說是快速有效的方法。皮下注射給藥適用于有惡心癥狀、口服用藥困難,且發(fā)病急、疼痛強(qiáng)、其他曲坦類口服藥物治療無效的患者。

2．靜注給藥：佐米曲坦可采用靜注給藥。靜注給藥3.5mg，cmax和auc平均值分別為79%和77%。靜注和口服的t1/2分別為2.30h和2.94h。

3．口服片劑：口服片劑使用方便,患者依從性、耐受性好,費(fèi)用低,但作用慢,出現(xiàn)惡心癥狀的患者難以服用。Ferrari 等的薈萃分析表明,2 h 內(nèi),利扎曲坦和依立曲坦頭痛響應(yīng)率最高；利扎曲坦、阿莫曲坦和依立曲坦在持續(xù)無疼痛癥狀方面效果最好；利扎曲坦和阿莫曲坦起效快；那拉曲坦和阿莫曲坦的藥物耐受性最好。

4．鼻噴劑：對(duì)于那些出現(xiàn)惡心和嘔吐癥狀、難以耐受口服制劑的患者,鼻噴劑是一種快速有效的選擇。與皮下給藥比較,其優(yōu)點(diǎn)是用藥方便,減輕頭痛起效快（早至15分鐘）,但對(duì)鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不當(dāng)時(shí),藥物吸收效果不理想等。目前具有此劑型的是舒馬曲坦和佐米曲坦。

5．口腔崩解片：是最近十余年發(fā)展起來的一種新劑型，包括利扎曲坦和佐米曲坦口崩片。其主要特征是通過口腔或舌下給藥后，不須用水送服，片劑在少量唾液的作用下，一般可于40秒內(nèi)崩解，冷凍干燥口崩片可于15秒內(nèi)崩解，尤其適用于無法取水，如在野外，吞咽困難或其他需迅速給藥的場(chǎng)景下。

6．直腸栓劑：對(duì)有明顯惡心/ 嘔吐癥狀的偏頭痛患者是一個(gè)可供選擇的用藥途徑。直腸給藥避免了部分肝首過效應(yīng),療效好、局部和全身的耐受性好、吸收迅速。缺點(diǎn)是用藥不方便、患者感覺不適、直腸粘膜刺激、排便使藥物吸收中斷,以及吸收不穩(wěn)定等。舒馬曲坦直腸栓劑于2002 年9 月批準(zhǔn)上市,主要用于歐洲。

（五）副作用的問題：

曲坦類藥物總的來講副作用在發(fā)生率和嚴(yán)重程度上都低于傳統(tǒng)的抗偏頭痛藥，主要為全身發(fā)熱感、口干、頭昏、眩暈、不適、疲勞、嗜睡、感覺異常和暫時(shí)性血壓升高等，發(fā)生率不超過15%；也可見暫時(shí)性胸部壓迫感、束縛感和胸痛（發(fā)生率1-4%）。嚴(yán)重的有誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣或肺動(dòng)脈高壓的可能，避免嚴(yán)重副反應(yīng)的最好辦法是全面評(píng)估病人、掌握適應(yīng)癥和盡量早期用藥（以避免后期不得不加大劑量）。

患者對(duì)第二代曲坦類藥物一般均能很好耐受，不良反應(yīng)輕微和短暫，往往不需治療也能自行緩解。盡管如此，臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)禁用于冠狀動(dòng)脈疾病或其他任何明顯心血管疾病的患者,禁用于未控制的高血壓患者、偏癱或基礎(chǔ)偏頭痛。還有報(bào)告提示有兩個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素的患者、腎透析者或中度肝功損傷的患者在使用曲坦類藥物時(shí)應(yīng)予以警告。

阿莫曲坦是所有曲坦類藥物中副作用最小的。但對(duì)于有嚴(yán)重腎功能不全者，阿莫曲坦24小時(shí)用量不能超過12.5mg。

（六）曲坦類藥物的發(fā)展前景：

自1999年以來，國(guó)際上曲坦類偏頭痛治療藥物中有4個(gè)產(chǎn)品已進(jìn)入全球最暢銷處方藥500強(qiáng)，占了整個(gè)偏頭痛治療藥物市場(chǎng)95％的份額。但在我國(guó)，大多數(shù)偏頭痛患者還停留在休息和簡(jiǎn)單服用止痛藥的階段，或根本沒有就診；基層醫(yī)生們太多地給患者使用成癮性、短期緩解的止痛藥，而不是更有效的曲坦類；我國(guó)自己的曲坦類藥物開發(fā)有限，進(jìn)口藥物價(jià)格昂貴（舒馬曲坦一片約60元人民幣）。這些都是亟待解決的問題。相信隨著更廉價(jià)曲坦類藥物的出現(xiàn)、基層醫(yī)生認(rèn)識(shí)的提高以及對(duì)患者宣傳的加強(qiáng)，偏頭痛將不再是一個(gè)讓患者和醫(yī)生都頭痛的問題。

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