中藥誘導腫瘤細胞凋亡機理(抗癌中草藥十三：人參)

細胞凋亡（apoptosis）或稱程序化細胞死亡，是細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過程，最后細胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體，被其他細胞吞噬。近幾年，應用中藥干擾腫瘤細胞生長、代謝、增殖等過程，最終觸發(fā)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，成為有望治療腫瘤的新途徑。中醫(yī)藥誘導腫瘤細胞凋亡機理研究已成為腫瘤學領域的熱門課題。

對腫瘤細胞的直接殺傷作用

實驗研究證實，某些中藥的抗腫瘤作用是通過細胞毒作用損傷DNA而發(fā)揮效力。如冬凌草、大黃、茯苓、人參、三七等均有良好的損傷DNA而抗白血病作用。從細胞凋亡角度分析，其作用與直接殺傷細胞引起的壞死不同，而是使白血病細胞遵循一定程序的較慢的細胞程序性死亡（PCD）。研究中藥對腫瘤作用機制發(fā)現(xiàn)，苦參堿抗癌機制主要在于它以腫瘤細胞的DNA作為敏感的靶點。毛葉茶提取物ECPC能夠誘導腫瘤細胞DNA斷裂損傷。紫杉醇通過抑制腫瘤細胞有絲分裂誘導細胞凋亡。新疆紫草對多種腫瘤有抑制作用，其可選擇性地抑制DNA拓撲異構(gòu)酶來介導凋亡。槲皮素、莪術等體外實驗電鏡下可見凋亡小體，電泳分析DNA片段亦可證實細胞凋亡的存在。以上實驗證明了這些中藥對腫瘤細胞的直接殺死作用與誘導腫瘤細胞凋亡有關。

阻滯腫瘤細胞增殖周期

腫瘤細胞增殖周期可分為DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）及有絲分裂期（M期）四個期。在細胞分裂后進入G1期前存在一個相對靜止期（G0期），此期是決定細胞繼續(xù)進行分裂或發(fā)生分化的重要階段。研究表明，許多中藥的有效成分能夠作用于細胞周期的某一環(huán)節(jié)，而使細胞增殖周期受阻，誘導其發(fā)生凋亡。

有些中藥通過阻滯G1期誘導凋亡。研究表明，蛇葡萄素、槲皮素等對多種腫瘤有較強的抑制作用，其抑癌機制是能夠阻滯細胞G1期向S期的進程，形成G1期阻滯，造成G1期細胞堆積阻滯并阻斷細胞的DNA合成和復制，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。有研究表明，姜黃素對肝癌細胞系SMMC－7721細胞有顯著的生長抑制作用，姜黃素呈劑量依賴性地將細胞聚集在S期，使藥物作用于DNA的位點增加，易于引起基因表型的改變，從而影響細胞的代謝與功能，導致細胞凋亡。人參皂苷可使SMMC－7721細胞G1/G0期進入S期，同時阻止S期細胞進入G2/M期，抑制癌細胞增殖。

影響腫瘤基因表達

腫瘤的發(fā)生是癌基因的激活與抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果。應用藥物使異常表達的癌基因得到逆轉(zhuǎn)、關閉或降低其表達水平即可達到治療腫瘤的目的。中藥誘導腫瘤細胞凋亡研究，主要局限于P53、C－myc、Bcl－2家族等幾個重要的基因。研究證實，原癌基因如Bcl－2是最重要的抑制腫瘤細胞凋亡的基因。中藥扶正蕩邪合劑可使DNA斷裂并抑制Bcl-2表達，從而誘導肝癌腹水腫瘤細胞凋亡，因而具有抗癌活性。另有研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方、健脾理氣方誘導腫瘤細胞凋亡與抑癌基因Bcl－2的表達下調(diào)和Bax基因上調(diào)有關。中藥丹參能使C－myc高蛋白水平表達而誘導狼瘡成纖維細胞發(fā)生凋亡；丹參酮能抑制SMMC－7721細胞的C－myc癌基因蛋白表達；欖香烯可誘導多種腫瘤細胞發(fā)生凋亡，其作用機制可能與癌基因Bcl－2、C－myc表達減少，P53表達增加有關。

促進腫瘤細胞分化

腫瘤細胞在誘導分化因子的作用下，可使惡性表型受到抑制，甚至可逆轉(zhuǎn)為正常細胞的基因表型，恢復某些正常功能。目前已知環(huán)腺苷酸cAMP和環(huán)鳥苷酸cGMP是生物細胞增殖和分化的重要調(diào)控物質(zhì)。有研究表明，應用百龍片（白英、黃芪、龍葵等）可使人胃癌MGC80－3細胞內(nèi)cAMP水平蛋白激酶A（PKA）活性升高，使甘油二酯（DG）含量下降，蛋白激酶C（PKC）活性降低，降低和阻斷了DG－PKC信號傳遞，使細胞DNA不能合成，抑制了細胞增殖分裂。許多中藥及有效成分均具有良好的誘導分化作用，如丹參酮、人參皂苷Rh2、苦參、葛根、三七、金蕎麥等通過分化誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

激活細胞因子及調(diào)節(jié)激素水平

研究證實，某些中藥如枸杞子、靈芝、黃芪、當歸、黨參等可通過誘生白細胞介素－2（IL－2）、干擾素（IFN）等細胞因子，誘導淋巴因子激活殺傷細胞（LAK細胞）凋亡或增加腫瘤壞死因子（TNF）誘導凋亡的能力。中藥復方如小柴胡湯能直接誘生TNF，可能通過激活Zn2＋敏感的核酸內(nèi)切酶，裂解腫瘤細胞DNA介導凋亡發(fā)生，也有可能與相應的受體結(jié)合，激活caspases誘導凋亡，其確切機制還尚不清楚。

激素也可引起某些腫瘤細胞凋亡，一些中藥如人參、黨參、刺五加等可刺激機體分泌腎上腺皮質(zhì)激素；甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮質(zhì)激素作用。這些中藥可使體內(nèi)激素水平升高，推測其有誘導細胞凋亡作用，對治療激素敏感性腫瘤可應用該類中藥。

總之，中藥可通過多種途徑誘導腫瘤細胞凋亡。如何篩選中藥有效成分及有效組方來達到誘導腫瘤細胞大量凋亡的目的，使腫瘤消退或逆轉(zhuǎn)腫瘤，仍需要更深層揭示，研究中藥抗癌的作用機制。

抗癌中草藥十三：人參

人參是最廣為老百姓認知的中藥，是中醫(yī)最重要的、最常用的傳統(tǒng)中藥材之一，是多種典籍和教科書中占用頁數(shù)最多的中藥材之一，作為“上品”的補益藥，其使用已有兩千多年的 歷史 ，現(xiàn)在就連人參葉也已經(jīng)被《中國藥典》收錄作為單獨的藥用品種使用。

人參為五加科植物人參的干燥根或根莖 。素有人銜、黃參、玉精、血參、地精、棒錘等多種別名。由于人類的大量使用，野生人參早就不能滿足需求，現(xiàn)在臨床使用的都是人工栽培品，是為“園參”。多于秋季采挖，洗凈；園參經(jīng)曬干或烘干，稱“生曬參”；經(jīng)水燙，浸糖后干燥，稱“糖參”；蒸熟后曬干或烘干，稱“紅參“。

中醫(yī)理論認為，人參味甘、微苦，性平；歸脾、肺、心經(jīng)；功能大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，生津，安神。用于體虛欲脫，肢冷脈微，脾虛食少，肺虛喘咳，津傷口渴，內(nèi)熱消渴，久病虛羸，驚悸失眠，陽痿宮冷；心力衰竭，心源性休克?！侗窘?jīng)》言其："主補五臟，安精神，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智。"；《名醫(yī)別錄》說其："療腸胃中冷，心腹鼓痛，胸肋逆滿，霍亂吐逆，調(diào)中，止消渴，通血脈，破堅積，令人不忘。"；《藥性論》說："主五臟氣不足，五勞七傷，虛損瘦弱，吐逆不下食，止霍亂煩悶嘔噦，補五臟六腑，保中守神。"；《本草綱目》言："治男婦一切虛證，發(fā)熱自汗，眩暈頭痛，反胃吐食，痎瘧，滑瀉久痢，小便頻數(shù)，淋瀝，勞倦內(nèi)傷，中風，中暑，痿痹，吐血，嗽血，下血，血淋，血崩，胎前產(chǎn)后諸病。"

鑒于人參在中醫(yī)藥中的地位超然，因此現(xiàn)代的研究也是頗多，不論是其化學成分還是藥理作用以及臨床應用，都是現(xiàn)代中藥材研究最多、最深入的品種之一。

現(xiàn)代藥理認為人參有以下功效：

人參對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用，而大量時反而有抑制作用。能加強動物高級神經(jīng)活動的興奮和抑制過程。并能增強機體對一切非特異性刺激的適應能力，能減少疲勞感。

人參對心肌及血管有直接作用，一般在小劑量時興奮，大劑量時抑制。

人參可以加強機體對有害因素的抵抗力。

人參對因腎上腺素引起的高血糖動物有降低血糖的作用；對糖尿病患者除能自覺改善癥狀外，還有輕微的降血糖作用，并與胰島素有協(xié)同作用。

人參能促進動物的性腺功能。

人參可使血漿白蛋白與球蛋白的比值上升。

人參能刺激造血器官，有改善貧血的作用。

人參在現(xiàn)代臨床應用中主要用于急救，治療心血管、胃和肝臟疾病，治療糖尿病，精神疾病和神經(jīng)衰弱，陽痿等。

而目前人參在臨床中還有一個功效被廣泛的應用，這就是抗癌作用。從典籍中看，人參沒有治療癌癥相關的功能，中醫(yī)治療癌癥是基于辨證論治的基礎。癌癥病人基本都有虛弱的證候，因此人參是抗癌方劑中經(jīng)常出現(xiàn)的藥味，但隨著現(xiàn)代化學和藥理學的研究進步，不斷證實人參自身的一些活性成分具有良好的抗癌作用，因此其在這方面的應用越來越廣泛， 甚至目前已經(jīng)有單體人參皂苷Rg3開發(fā)成為中藥1類新藥用于多種癌癥的輔助治療，將來有望出現(xiàn)更多的人參活性成分為臨床治療各種腫瘤提供安全有效的藥物。

就現(xiàn)有文獻看，人參化學成分以及發(fā)揮藥理作用的有效成分及其作用機制研究已經(jīng)取得了很大的突破。

人參含有的主要化學成分為：

皂苷類：人參皂苷的皂苷元有3種，與糖類組成3種皂苷：齊墩果酸類皂苷，人參二醇類皂苷和人參三醇類皂苷，迄今為止已從人參中分得60余種皂苷類化合物。

揮發(fā)油類：人參揮發(fā)油成分主要有3類：第一類為倍半萜類，第二為長鏈飽和酸類，第三為少量芳香烴類；到目前為止，從人參中獲得揮發(fā)油類成分40多種。

氨基酸和肽類：人參含有多種氨基酸，蘇氨酸、天門冬氨酸，、谷氨酸、絲氨酸、脯氨酸等，同時，人參中亦含有多種多肽物質(zhì)。

糖類：人參含有的單糖類包括葡萄糖、果糖、阿拉伯糖和木糖等；低聚糖類有二糖，即蔗糖、麥芽糖等；三糖類有人參三糖A、B、C、D等；人參多糖類則主要為淀粉和果膠。目前已經(jīng)從人參中分離、純化出幾十種多糖。

其他成分：維生素類包括B1、B2、C等多種維生素；微量元素已檢出數(shù)十種，其中有人體必需的有鐵、銅、鋅、錳、鈷、硒、鎳等，也有常量元素鉀、鈉、鈣、鎂等。

最新的研究進展表明，這些活性成分尤其是皂苷類成分具有廣泛的藥理作用，如抗腫瘤、抗氧化、 抗炎、抗過敏、抗疲勞、抗應激、抗輻射、抗衰老、 抗骨質(zhì)疏松、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)血脂、降血糖、保肝、 保護中樞神經(jīng)及心腦血管系統(tǒng)等。其中，抗腫瘤作用的機制及其藥效物質(zhì)基礎的研究是目前一大熱點，人參也已成為腫瘤治療及輔助治療的熱點藥物。

現(xiàn)有研究結(jié)果表明人參具有顯著的抗腫瘤作用，其藥效物質(zhì)基礎為人參皂苷、人參多糖和人參炔醇，這些有效成分對多種類型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移均有抑制作用，并都具有一定的構(gòu)效關系及作用特點。

人參皂苷：Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rg5、Rh2、Rs11、Rk1、F2、CK、Re、Re7、 Rg1， Rg18、Rh1、Rh4、Rp1、Rf等，對肝、肺、胃、腎、結(jié)腸、乳腺、胰 腺、前列腺、膀胱、宮頸、子宮 內(nèi)膜、卵巢、食管、膽囊、鼻咽、腹水癌，黑色素、膠質(zhì)、乳頭、骨髓、骨肉、纖維肉瘤，白血病、鱗癌均有作用。

人參多糖 GFP1 、PGP2a 、PGPW1 、 2-HG 、3-HG 、4-HG ， WGPA-3-RG、4-RG等，對肺、胃、肝、結(jié)腸、乳腺、膀胱、 鼻咽癌，淋巴瘤、黑色素瘤、 白血病有作用。

人參炔醇 PND、PNT、PNN 對肺、肝、胰腺、乳腺癌、淋巴瘤、 膠質(zhì)瘤、白血病等有作用。

人參活性成分抗癌的特點：

抗腫瘤作用廣泛，可抗多種腫瘤；抗腫瘤有效成分復雜多樣；發(fā)揮抗腫瘤作用途徑多樣；與現(xiàn)有抗腫瘤藥聯(lián)用具有協(xié)同作用；

人參的有效成分非常復雜，其主要成分人參皂苷及其代謝產(chǎn)物可以對抗大部分常見腫瘤。目前已經(jīng)從人參中提取分離出至少60種以上的單體人參皂苷，而研究結(jié)果顯示接近一半的單體皂苷具有明確抗腫瘤作用，其他單體人參皂苷雖然沒有數(shù)據(jù)表明具有抗腫瘤活性，但可能也具有潛在的抗腫瘤活性，這需要進一步擴展研究才能確定。

目前研究已證明，人參能誘導腫瘤細胞周期阻滯、凋亡及分化，抑制腫瘤細胞增殖及侵襲與轉(zhuǎn)移，人參皂苷和人參多糖特別是人參多糖還能通過增強對腫瘤細胞免疫力發(fā)揮抗腫瘤作用，而人參炔醇類成分不具有免疫調(diào)節(jié)功能，但是PND等可以通過直接細胞毒作用殺死腫瘤細胞。除了這些作用外，人參皂苷等還能夠誘導腫瘤細胞程序性壞死、降低腫瘤細胞的多藥耐藥性、促進腫瘤細胞或腫瘤干細胞自噬，同時又能增強現(xiàn)有化學藥物誘導腫瘤細胞死亡的敏感性?？傊壳皩θ藚⒂行С煞钟绕涫菃误w人參皂苷抗腫瘤的作用機制研究已經(jīng)取得了較大進展，其分子機制主要涉及對諸多相關基因、蛋白、蛋白酶、免疫細胞、細胞因子及相關信號通路等的調(diào)控與表達。

人參有效成分可以調(diào)控很多相關信號通路，主要包括 PI3K/Akt/mTOR、MAPKs、 JAK/STAT 、AMPK、MEK、EGFR、TGF-β等。人參皂苷等成分能夠直接或間接地使這些通路大多數(shù)被抑制，而少數(shù)被激活，從而作用于信號靶點發(fā)揮抗腫瘤作用。

人參皂苷等成分也能雙向調(diào)節(jié)某些信號通路，如人參皂苷Rg3 既可通過抑制p38 MAPK 通路激活而抑制 MMP-2 的表達，又可激活 p38 MAPK信號而使AQP1表達下調(diào)，其目的都是抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

除了抑制細胞增殖和促進細胞凋亡作用外，人參皂苷可大量增加自噬小泡的生成以及促進自噬蛋白 LC3-I 向 LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化，進而誘導細胞發(fā)生自噬。

人參皂苷還可抑制癌癥細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)多種人參皂苷有抑制癌癥轉(zhuǎn)移的作用。其作用途徑主要是通過下調(diào)金屬蛋白酶的表達，降低細胞侵襲能力，抑制腫瘤相關血管生成降低。

人參皂苷能抑制腫瘤新生血管形成，人參皂苷能通過抑制細胞中血管內(nèi)皮生長因子與低氧誘導因子的表達，阻斷骨髓間質(zhì)細胞中 PI3K/Akt 和 ERK1/2通路，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子與 HIF-1α 表達，抑制血管生成。

人參皂苷可通過調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂，使細胞周期阻滯在特定時期，從而抑制腫瘤細胞生長。

人參皂苷和人參多糖已經(jīng)成為治療腫瘤的新熱點, 近年來, 研究不斷深入, 并已逐漸從單一的行為學研究走向行為觀察和機制探討二者并重, 從人參總皂苷的宏觀研究走向篩選有效的單體進行研究。雖然目前的研究結(jié)果大多是基于體外細胞實驗也有少數(shù)是通過基因芯片技術手段得出的結(jié)論，而體內(nèi)動物實驗數(shù)據(jù)相對較少。但在大量的實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)證明人參具有確切的抗腫瘤作用，其藥效物質(zhì)基礎、分子作用機制也已基本明確。人參皂苷和多糖具有多方面的生物活性和功能, 并且無毒副作用, 大量的試驗已經(jīng)證明, 人參皂苷和人參多糖可以通過不同的途徑 對多種腫瘤細胞發(fā)揮殺傷作用。 雖然由于人參皂苷和人參多糖抑瘤作用和機制復雜, 不同種類的人參皂苷和多糖,不同的給藥量和給藥途徑,不同的腫瘤細胞系,其機理和療效有很大的差異。不過, 隨著人們對人參的進一步研究, 在分子生物學、藥理學、化學等方面將有更大的發(fā)展, 可以預見, 人參皂苷和人參多糖將具有廣闊的開發(fā)應用前景。

癌癥病人在服用中藥后，癌痛有效的止住了，但是精神越來越差，總是想睡覺，身邊的人也不認識了。

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