parp抑制劑niraparib，卵巢癌患者的希望

近20年來卵巢癌的治療難以取得突破性的進展，總的5年生存率徘徊在40%左右。復發(fā)卵巢癌的治療是難點，再次化療的療效不盡人意。正因如此，為尋求治療上的突破，有關靶向治療的臨床研究如火如荼的開展，也取得了一定的成果。

二磷酸腺苷核糖多聚酶(parp)屬于細胞核蛋白，能夠發(fā)現(xiàn)dna的損傷并促進其修復,在dna單鏈斷裂后的堿基切除修復中發(fā)揮重要作用。細胞的另一種dna損傷修復機制是同源重組修復。正是這兩種修復機制保障遺傳物質復制、細胞分裂等過程的順利進行。相反，如果細胞的兩種dna損傷修復能力都發(fā)生障礙則促進細胞的凋亡?；谶@樣的理論，parp抑制劑針對存在同源重組障礙的brca1/2基因突變人群具有抗腫瘤的作用在一系列臨床研究中得到了證實。

在今年的esmo年會中，一項名為“engot-ov16/nova研究”的Ⅲ期隨機對照研究結果。在當地時間10月8日下午的主席研討會中進行了公布，研究的全文也在10月8日同時在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》(n engl j med)。niraparib是特異性針對parp1/2的抑制劑，在前期的劑量爬坡研究中顯示出其對卵巢癌有效，并確定劑量為300mg，每天一次，口服。這項Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照研究由歐洲婦科腫瘤網絡協(xié)作組(engot)聯(lián)合美國、加拿大、匈牙利等107家醫(yī)院進行，以鉑敏感復發(fā)卵巢癌為研究對象，入組標準與另一種parp抑制劑奧拉帕尼的19號研究相似，均為鉑敏感復發(fā)后經再次含鉑化療獲得完全或部分緩解的患者，在化療結束后8周內隨機分組，接受niraparib或安慰劑的維持治療，主要終點指標為無進展生存(pfs)期。

患者入組后按照brca1/2胚系突變(gbrca)狀況分為兩個隊列，分別為突變陽性隊列(gbrca)和無突變隊列(non-gbrca)?；颊哌M入gbrca隊列或non-gbrca隊列后，首先進行隨機分組，按照2：1的比例予以niraparib或安慰劑治療。治療持續(xù)到腫瘤進展或毒副反應不能耐受或患者要求退出等。療效評價根據recist 1.1標準，按照ct(部分患者行核磁共振檢查)結果判斷腫瘤是否進展，單純ca125上升不作為停藥標準，直到出現(xiàn)影像學可見的腫瘤。

研究共入組553例患者，gbrca隊列和non-gbrca隊列分別為203例和350例。研究還對non-gbrca隊列中患者存檔的石蠟包埋腫瘤組織進行了同源重組修復相關基因的檢測，以確定這部分患者(共162例)中存在同源重組障礙(hrd)的亞組患者。

結果發(fā)現(xiàn)，無論是在gbrca隊列、non-gbrca/hrd陽性者還是non-gbrca隊列中，niraparib組的pfs期均長于安慰劑組[21.0個月對5.5個月，風險比(hr )為0.27，p

此外，在明確無gbrca突變的non-gbrca隊列中，niraparib帶來的pfs延長收益仍然比對照組有統(tǒng)計學顯著差異(hr為0.45，p

理論上講，同源重組通路相關基因的功能障礙導致hrd的患者都有可能從parp抑制劑中獲益，那在臨床實際情況下，是否能夠印證這一理論，仍值得進一步探索。該研究另外的價值還在于研究者對non-gbrca隊列患者同源重組通路的其他基因進行了檢測，并確定了這一通路功能障礙的亞組患者，即hrd陽性的患者，亦能夠受益于niraparib的維持治療。

從pfs數據的具體數值來看，研究組與對照組pfs的差異在gbrca隊列中最明顯15.5個月，non-gbrca/hrd陽性隊列其次9.1個月，在non-gbrca/hrd陰性的188例患者中niraparib組與安慰劑對照組的pfs分別為6.9個月和3.8個月(p=0.02)，相差3.1個月，雖然達到了統(tǒng)計學顯著意義，但也提示這部分患者從niraparib中獲益最小。

研究另一方面的重要結果是對niraparib安全性的評價。常見的3-4度副反應是血小板減少(33.8%)、貧血(25.3%)和中性粒細胞減少(19.6%)，經過對癥處理后均可恢復，藥物減量后可持續(xù)服藥。其他常見的副反應包括惡心、乏力、便秘等。患者問卷調查的結果顯示，研究組和對照組的生活質量沒有明顯差異。

值得注意的是：

在gbrca/hrd陰性的隊列中仍有20%的患者服用niraparib后pfs超過18個月。因此指出除了同源重組通路以外，可能還存在其他尚未可知的基因變化與niraparib的療效有關，值得進一步研究;

雖然各隊列中niraparib組的pfs都明顯長于對照組，但需客觀的承認并不是所有患者都從niraparib維持治療中獲益，即使是gbrca隊列中仍然能夠看到部分患者的pfs很短，不到3個月。因此，就患者個體而言，gbrca突變并非預示均對niraparib治療有效;

研究雖然是以鉑敏感復發(fā)卵巢癌為研究對象，但基于niraparib的作用機理，可以推測其他gbrca和hrd陽性的卵巢癌患者均有可能從中獲益。在精準醫(yī)學的時代，深入探討藥物的作用機理，尋找分子靶標，確定獲益人群以實現(xiàn)精準治療，將帶給患者更多福音。

為什么卵巢癌患者該進行基因檢測？用對藥讓存活率大增

卵巢癌是復發(fā)率相當高的癌癥，70%的病人會在三年內腫瘤再發(fā)，而且一旦再發(fā)大概就無法治愈，五年生存率僅為19％。但根據一項美國某藥廠三期臨床試驗研究顯示，卵巢癌患者若有BRCA1或BRCA2基因突變的患者，使用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可讓存活率大幅的改善。

BRCA基因家族沒壞掉前是修復DNA好幫手?

BRCA突變通常發(fā)生在兩個基因，BRCA1或BRCA2其中之一，這兩個都是腫瘤抑制因子。BRCA1首次被發(fā)現(xiàn)是在1990年，位于染色體17上，而在1994年，BRCA2在13號染色體上被發(fā)現(xiàn)。這兩種蛋白質都參與了非常重要的DNA修復過程。當這兩個基因中的任何一個發(fā)生突變時，修復過程就會受到影響，受損的DNA也無法正常修復。

BRCA基因壞掉之后反而成為癌細胞幫兇

因此，研究人員已經確定BRCA突變?yōu)殛栃詴r，即表示卵巢癌與乳腺癌的風險會增加，根據統(tǒng)計，卵巢癌患者有BRCA基因突變者約占全體的15%。 BRCA1基因的突變也與子宮頸癌、子宮癌和結腸癌的風險增加有關； BRCA2基因的突變，則意味著胃癌、膽囊癌、膽管癌以及黑素瘤的風險增加。

這些突變是遺傳性的，代表BRCA基因存在突變，會增加家族成員中罹患癌癥的風險升高。但是，基因檢測BRCA是否突變，不僅讓患者的家人保持警戒，更重要的是，BRCA突變的卵巢癌患者已有可用的新療法，并且效果相當顯著。

基因檢測BRCA突變?yōu)殛栃?已有對應藥物可治療

多年的研究表明，當BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者接受聚ADP核糖聚合酶PARP抑制劑治療時，表現(xiàn)出無疾病進展存活期（PFS）的大幅改善，比安慰劑對照組長約3年。PARP抑制劑的功能為修復癌細胞DNA中的斷裂鏈結，透過阻斷這些PARP蛋白，使癌細胞中死亡。

也因此，越來越多醫(yī)療研究機構建議患有卵巢癌的女性，在診斷后，無論是否復發(fā)、年齡高低、以及是否有家族史，都應進行基因檢測，這不但攸關家族成員對于癌癥的警覺性，更重要的是找到適合使用的藥物，才有機會獲得最佳的治療。

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