超小分子edaravone顯示als療效

【新聞事件】：在日前正在舉行的美國(guó)神經(jīng)學(xué)年會(huì)上mitsubishi tanabe公布了其als藥物edaravone的一個(gè)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加入edaravone顯著改善als患者綜合功能指標(biāo)alsfrs-r（-5.0對(duì)-7.5），同時(shí)也改善運(yùn)動(dòng)、呼吸等局部功能。edaravone已經(jīng)在韓國(guó)日本批準(zhǔn)用于als，去年10月申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市，今年6月之前有望批準(zhǔn)?！舅幵唇馕觥浚篴ls全稱叫“肌肉萎縮性側(cè)面硬化病”，也稱lou gehrig氏病，因?yàn)?0年代美國(guó)紐約洋基棒球隊(duì)著名選手lou gehrig死于這個(gè)病。2014年風(fēng)行一時(shí)的冰桶挑戰(zhàn)讓更多人知道了als，但als新藥發(fā)現(xiàn)依然緩慢。美國(guó)目前只有riluzole這一個(gè)上市藥物，能增加~10%的一年生存機(jī)會(huì)。als的發(fā)病機(jī)理未知，動(dòng)物模型十分不可靠，所以這個(gè)病的新藥開發(fā)很難。過(guò)去10年大約只有十幾個(gè)藥物進(jìn)入臨床，基本全軍覆沒。走的最遠(yuǎn)的是百建艾迪的dexpramipexole，2013年初在三期臨床失敗。edaravone號(hào)稱是游離基清除劑，但分子機(jī)理未知。edaravone最早作為中風(fēng)藥物開發(fā)，后來(lái)擴(kuò)展到als。第一個(gè)三期臨床失敗，今天公布的是癥狀較輕患者。這個(gè)臨床是日本人群，edaravone并沒有在美國(guó)ind和開展臨床試驗(yàn)，所以如果批準(zhǔn)將是比較特殊的情況（和marathon的dmd藥物emflaza情況類似）。edaravone的另一個(gè)特殊性質(zhì)是其分子結(jié)構(gòu)。這個(gè)化合物分子十分簡(jiǎn)單，分子量只有174，可以算作是超小分子藥物?，F(xiàn)在有幾十個(gè)分子量小于200的fda批準(zhǔn)藥物，這類藥物因?yàn)楣倌軋F(tuán)數(shù)目有限不大可能與任何靶點(diǎn)有較高結(jié)合能，所以通常靶點(diǎn)未知。靶點(diǎn)未知又沒有可靠動(dòng)物模型，這類藥物發(fā)現(xiàn)就更加困難。當(dāng)然動(dòng)物模型預(yù)測(cè)性差不是超小分子藥物才面臨的難題，多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)藥物、甚至現(xiàn)在最火熱的腫瘤免疫療法也面臨同樣問題。

這種臨床前缺乏可靠評(píng)價(jià)體系的藥物可以算是有d無(wú)r，這要求廠家冒更大的臨床風(fēng)險(xiǎn)。只有潛在回報(bào)較大如沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見病或真正顛覆性藥物如免疫療法才可以適當(dāng)采用這個(gè)模式。這個(gè)模式擴(kuò)大化對(duì)廠家的長(zhǎng)期生存是個(gè)威脅，因?yàn)樾滤幍奈粗蛩匾呀?jīng)很多、成功率已經(jīng)很低。沒有臨床前適當(dāng)去風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)主義不可持續(xù)。

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