研究人員解釋正常細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞的形成過程)

近日，研究人員在cancer cell雜志上發(fā)表論文描述：腫瘤細(xì)胞分泌外來體如何能夠改變周邊的細(xì)胞，使其成為腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

什么是外來體？

外來體是一些可被所有細(xì)胞分泌的，并含有蛋白質(zhì)和信使rna和micrornas的小囊泡。新研究表明，從乳腺癌和其他類型腫瘤如卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌來源的腫瘤細(xì)胞的外來體在大小和組成上與健康細(xì)胞的不同。

腫瘤外來體含有某些蛋白質(zhì)（dicer酶，trbp和ago2），能夠處理microrna，可以改變腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。病理學(xué)家解釋說，這個(gè)癌轉(zhuǎn)化依賴于dicer蛋白，dicer蛋白或可作為一個(gè)標(biāo)記物指示腫瘤細(xì)胞的存在，或作為治療癌癥的靶標(biāo)。

利用乳腺腫瘤和其他腫瘤如卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的外來體的這些特點(diǎn)，有助科研人員開發(fā)新的生物標(biāo)志物和新的治療策略。

腫瘤細(xì)胞的形成過程

腫瘤形成(oncogenesis)的過程包括始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進(jìn)。始發(fā)突變是指細(xì)胞在致癌物的作用下發(fā)生了基因突變，但是突變發(fā)生后如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境不會(huì)發(fā)展為腫瘤，此階段稱為潛伏期；促癌是指在促癌劑（刺激細(xì)胞增長(zhǎng)的因子，如激素）作用下開始增殖的過程，促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起擴(kuò)增的克隆就會(huì)消失；演進(jìn)是指腫瘤在生長(zhǎng)過程中越來越變得具有侵襲力的過程，是不可逆的。腫瘤形成往往涉及許多基因的突變，需要十到數(shù)十年的時(shí)間，因而惡性腫瘤通常屬于老年性疾病。 惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變，與原癌基因、抑癌基因突變的逐漸積累有關(guān)。
（一）原癌基因
原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。
原癌基因的產(chǎn)物主要包括（圖16-1）：①生長(zhǎng)因子，如sis，②生長(zhǎng)因子受體，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，④細(xì)胞周期蛋白，如bcl-1，⑤細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2，⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。
表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相關(guān)腫瘤sis生長(zhǎng)因子Erwing網(wǎng)瘤erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受體酪氨酸激酶，CSF-1受體髓性白血病rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌src非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤vav信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白白血病myc轉(zhuǎn)錄因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb轉(zhuǎn)錄因子結(jié)腸癌fos轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤jun轉(zhuǎn)錄因子erb-A轉(zhuǎn)錄因子急性非淋巴細(xì)胞白血病bcl-1cyclinD1B細(xì)胞淋巴瘤早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤，幾十年后，他證實(shí)了病原體為羅氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV），為此獲得1966年的諾貝爾獎(jiǎng)。1970年Temin和Batimore證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎(jiǎng)。
1970sH.Varmus和J.M.Bishop研究小組發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementaryDNA）和其他基因組DNA雜交，發(fā)現(xiàn)src的同源物普遍存在于動(dòng)物細(xì)胞（如雞、鴨、果蠅）。原來src編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細(xì)胞的正常組分。由于RSV、ASV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組是整合在宿主基因組上復(fù)制的，會(huì)將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中，因此被這樣的病毒感染的細(xì)胞，src基因拷貝就增多了，引起細(xì)胞過度增殖。為了區(qū)別起見將存在于正常細(xì)胞中的癌基因序列稱為c-onc，而把存在于病毒中的稱為v-onc。從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，存在內(nèi)含子，這是真核基因的特點(diǎn)。而v-onc是連續(xù)的，基因跨度較小。
（二）抑癌基因
抑癌基因也稱為抗癌基因。早在1960s，有人將癌細(xì)胞與同種正常成纖維細(xì)胞融合，所獲雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體時(shí)就可表現(xiàn)為正常表型，但是隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌。
抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用，通常認(rèn)為抑癌基因的突變是隱性的。
抑癌基因的產(chǎn)物主要包括（表16-2）：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53；②負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信號(hào)通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-（1），磷脂酶（PTEN）；⑤DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2。⑥與發(fā)育和干細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)途徑組分，如：APC、Axin等。
抑癌基因失活的途徑：①等位基因隱性作用，失活的抑癌基因之等位基因在細(xì)胞中起隱性作用，即一個(gè)拷貝失活，另一個(gè)拷貝仍以野生型存在，細(xì)胞呈正常表型。只有當(dāng)另一個(gè)拷貝失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如Rb基因。②抑癌基因的顯性負(fù)作用（dominantnegative）：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達(dá)的情況下，仍可使細(xì)胞出現(xiàn)惡性表型和癌變，并使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負(fù)作用或反顯性作用。如近年來證實(shí)突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結(jié)合而使其失活，進(jìn)而轉(zhuǎn)化細(xì)胞。③單倍體不足假說（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表達(dá)水平十分重要，如果一個(gè)拷貝失活，另一個(gè)拷貝就可能不足以維持正常的細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。如DCC基因一個(gè)拷貝缺失就可能使細(xì)胞粘膜附功能明顯降低，進(jìn)而喪失細(xì)胞接觸抑制，使細(xì)胞克隆擴(kuò)展或呈惡性表型。
表16-2一些抑癌基因的功能抑癌基因功能相關(guān)腫瘤Rb轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌p53轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細(xì)胞肺癌WT負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細(xì)胞瘤NF-1GAP，rasGTP酶激活因子神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤DCC 細(xì)胞粘附分子直腸癌、胃癌雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤p21CDK抑制因子前列腺癌p15CDK4、CDK6抑制因子成膠質(zhì)細(xì)胞瘤BRCA1DNA修復(fù)因子，與RAD51作用乳腺癌、卵巢癌BRCA2DNA修復(fù)因子，與RAD51作用乳腺癌、胰腺癌PTENAPC、磷酯酶，WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，結(jié)腸腺瘤性息肉，結(jié)/直腸癌Rb（人類視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個(gè)被克隆的抑癌基因。Rb 的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性Rb發(fā)生較晚，一般只危及一眼，遺傳性Rb往往危及雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個(gè)腫瘤（圖16-4）。在G1期Rb與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被CDK2磷酸化失活而釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成（圖16-5）。
APC基因最初是在結(jié)腸腺瘤樣息肉（adenomatouspolyposiscoli）病人中發(fā)現(xiàn)的，并以此命名。APC基因定位于染色體5q21-22，屬于Wnt信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)控因子，APC蛋白可與β-catenin連接，促進(jìn)β-catenin降解，而β-catenin在細(xì)胞內(nèi)積累后，可進(jìn)入細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子TCF結(jié)合，促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)。
DCC基因亦稱結(jié)直腸癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma），氨基酸順序與神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM）及其它相關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白十分相似。該基因失活，可導(dǎo)致細(xì)胞的生物學(xué)行為，如細(xì)胞粘附、接觸性抑制及運(yùn)動(dòng)發(fā)生重要改變，使細(xì)胞朝惡性化方向演變，并容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，DCC基因在胃癌中的缺失率為40%~60%左右。
（三）原癌基因的激活
惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因?yàn)樵┗虻募せ詈鸵职┗虻墓δ軉适?，往往涉及多個(gè)基因的改變。原癌基因的激活方式多種多樣，但概括起來無非是基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤（圖16-6）。如在肝癌中cyclinA過渡表達(dá)，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等過渡表達(dá)。
1．點(diǎn)突變
ras基因家族，均以點(diǎn)突變?yōu)橹?，如膀胱癌?xì)胞中克隆出來的c-Ha-ras基因與正常細(xì)胞的相比僅有一個(gè)核苷酸的差異。
2．DNA重排
原癌基因在正常情況下表達(dá)水平較低，但當(dāng)發(fā)生染色體的易位或倒位時(shí)，處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動(dòng)子的下游，而產(chǎn)生過度表達(dá)。如Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰，由于免疫球蛋白重鏈基因表達(dá)十分活躍，其啟動(dòng)子為強(qiáng)啟動(dòng)子，且在CH-VH之間還有增強(qiáng)子區(qū)，致使c-myc過表達(dá)。再如在良性甲狀旁腺腫瘤患者的染色體中，cyclinD1基因倒位處于甲狀旁腺素基因啟動(dòng)子下游而過渡表達(dá)，使細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖。
染色體易位的主要原因是人類染色體存在著脆性位點(diǎn)，而染色體重排的斷裂熱點(diǎn)多位于脆性位點(diǎn)。惡性腫瘤的染色體重排是獲得性的體細(xì)胞變化，而不是發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)的變化。
3．插入激活
某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突變，如逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細(xì)胞后，病毒兩端各有一個(gè)相同的冗長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR），它們不編碼蛋白質(zhì)，而含有啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等調(diào)控成分，病毒基因組的LTR整合到細(xì)胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子作用之下而被激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞，再如鳥類白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，導(dǎo)致基因過度表達(dá)。
4．基因擴(kuò)增
在某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，癌基因擴(kuò)增是一個(gè)極常見的特征，如前髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和這類病人的白血病細(xì)胞中，c-myc擴(kuò)增8~32倍。癌基因擴(kuò)增的染色體結(jié)構(gòu)有：①雙微體（doubleminutechromosomes，DMs），無著絲粒，成對(duì)分布于細(xì)胞中的微小染色體（圖16-7）；②均染區(qū)（homogenouslystainedregion，HSR），是染色局部擴(kuò)增形成的（圖16-8）；③姊妹染色單體非均等交換（unequalsisterchromatidexchange，USCE），G2期由于姊妹染色單體之間發(fā)生了非均等交換，結(jié)果一個(gè)子細(xì)胞中該染色體較長(zhǎng)，具有同源重復(fù)（基因擴(kuò)增），另一個(gè)細(xì) 胞中對(duì)應(yīng)的染色體較短（基因刪除）。其中DMS和HSR是最常見的類型，在具有DMS或HSR的直腸癌患者中c-mycmRNA含量是正常人的30倍。
5、原癌基因的低甲基化
致癌物質(zhì)的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導(dǎo)致癌癥，這是因?yàn)橹掳┪镔|(zhì)降低甲基化酶的活性。 人類腫瘤約80%是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。根據(jù)它們?cè)谥掳┻^程中的作用，可分為啟動(dòng)劑、促進(jìn)劑、完全致癌物。
啟動(dòng)劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，其作用似無明確的閾劑量，啟動(dòng)劑引起的細(xì)胞改變一般是不可逆的。
促進(jìn)劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動(dòng)劑作用后再以促進(jìn)劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生（圖16-9）。例如用啟動(dòng)劑二甲基苯并蒽（dimethytenzanthracene，DMBA）涂抹動(dòng)物皮膚并不致癌，但是幾周后再涂抹巴豆油，則引起皮膚癌，巴豆油中的有效成分是佛波醇酯，能模仿二酰基甘油（DAG）信號(hào)，激活蛋白激酶C。促癌物的種類很多，如某些激素、藥物等。有的促癌物只對(duì)誘發(fā)某種腫瘤起促進(jìn)作用，而對(duì)另一種腫瘤的發(fā)生不起作用，例如糖精可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生，但對(duì)誘發(fā)肝癌不起促進(jìn)作用；苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生，但不促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。
有些致癌物的作用很強(qiáng)，兼具啟動(dòng)和促進(jìn)作用，單獨(dú)作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。
（一）化學(xué)致癌物
按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：①亞硝胺類，這是一類致癌性較強(qiáng)，能引起動(dòng)物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；②多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動(dòng)物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；③芳香胺類，如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮類，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長(zhǎng)期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成；⑦氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長(zhǎng)期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；⑧某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。
化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機(jī)制很復(fù)雜。少數(shù)致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質(zhì)稱為直接致癌物。大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后，需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化，成為具有致癌活性的最終致癌物，才能引起腫瘤發(fā)生，這種物質(zhì)稱為間接致癌物。在體內(nèi)參與此類化合物代謝的主要為P450酶系。
最終致癌物通常為親電分子，可與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。化學(xué)致癌物還可抑制甲基化酶，引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低，還有可能激活某些癌基因，使細(xì)胞癌變。
直接或間接導(dǎo)致DNA發(fā)生突變的致癌物稱為基因毒性致癌物（genotoxiccarcinogen），上述提到的化學(xué)致癌物均屬于此類。但是乳腺癌、前列腺癌和子宮膜癌的致癌物是有激素活性的甾體類化合物，它們并不損傷基因，但能促進(jìn)細(xì)胞分裂，稱為非基因毒性致癌物（non-genotoxiccarcinogen），如雌二醇可引起卵巢癌和乳腺癌。由此可見并不是所有的致癌物都是誘變劑，當(dāng)然也并非所有的誘變劑都是致癌的，譬如某也堿基類似物能引起微生物變異，但不引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥。
（二）生物性致癌因素
生物性致癌因素包括病毒（圖16-10）、細(xì)菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。
1、腫瘤病毒：
與人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的有四類病毒：①逆轉(zhuǎn)錄病毒（如T細(xì)胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）、②乙型肝炎病毒（HBV）、③乳頭狀瘤病毒（HPV）和④Epstein－Bars病毒（EBV），后三類都是DNA病毒。
逆轉(zhuǎn)錄病毒：引起人類T淋巴細(xì)胞白血病的人T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、成人T細(xì)胞白血病病毒（ATLV）和艾滋病病毒（HIV）等病毒都屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機(jī)體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中，成為細(xì)胞的組成部分，一般情況下受到正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達(dá)而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。
乙型肝炎病毒：人肝癌細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞中，見到HBV病毒DNA整合到細(xì)胞DNA中。HBV整合到細(xì)胞DNA中，能使細(xì)胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。
乳頭狀瘤病毒：人乳頭瘤狀病毒（humanpapillomavirus，HPV）有50余種亞型，與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細(xì)胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異有關(guān)。
EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。
2、霉菌與腫瘤發(fā)生
目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對(duì)其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動(dòng)物的肝癌。
（三）物理因素
1、電離輻射
電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計(jì)在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3%左右。居里夫人的去世，日本原子彈爆炸后引起白血病的發(fā)病率增高，都是著名的例子。
輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。
2、紫外線
紫外線照射可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細(xì)胞容易逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細(xì)胞癌的發(fā)生。近年來由于環(huán)境惡化，大氣層的臭氧減少，出現(xiàn)地球臭氧空洞，地表紫外線的輻照強(qiáng)度將急劇增高，其誘發(fā)人體皮膚癌的潛在危險(xiǎn)性將大為增加。據(jù)估計(jì)，大氣臭氧減少1%，皮膚癌就要增加2-6%。 對(duì)腫瘤的起源有兩種見解，其一是認(rèn)為來源于去分化的體細(xì)胞，其二是認(rèn)為來源于干細(xì)胞。雖然在某些低等動(dòng)物中已分化的細(xì)胞可以去分化[1]，但是在哺乳動(dòng)物中通常已分化的細(xì)胞不再具備自我更新（self-renewal）能力，即使發(fā)生突變也只是功能異常而不致于轉(zhuǎn)化，而干細(xì)胞是一直存在的，并不斷更新，突變更容易在干細(xì)胞中累積，所以現(xiàn)在普遍傾向于認(rèn)為腫瘤來源于惡性干細(xì)胞。有些組織，如肝、腎雖然不具有干細(xì)胞，但是其細(xì)胞在特殊情況下也具有分裂能力，因而也是致癌物的靶細(xì)胞。
干細(xì)胞是體內(nèi)具有定向分化能力和分裂能力的細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞可以分化出各種血細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞和干細(xì)胞有很多相似之處，如：均有自我更新和無限增殖的能力；較高的端粒酶活性；相同的調(diào)節(jié)自我更新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信號(hào)途徑（圖16-11）。
Hedgehog信號(hào)通道參與早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和毛囊形成的調(diào)控。Hedgehog途徑中的抑制物突變后，信號(hào)系統(tǒng)活性增高，可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的產(chǎn)生，如Patched基因突變，可引起Gorlin’s綜合征和小鼠的小腦腫瘤。Notch信號(hào)通路調(diào)控造血干細(xì)胞的自我更新，通過抑制造血干細(xì)胞的特定分化階段，控制造血干細(xì)胞向粒系或淋巴系分化，Notch信號(hào)通路的過度表達(dá)可誘導(dǎo)惡性淋巴瘤的產(chǎn)生。在黑色素瘤和一些腸道腫瘤中存在異常Wnt信號(hào)，尤其是Wnt途徑的組成成分，如β-catenine、APC、Axin等發(fā)生基因突變。
多數(shù)腫瘤來源于單克隆細(xì)胞，如在女性中，胚胎發(fā)育時(shí)期，細(xì)胞中的一個(gè)X染色體隨機(jī)失活，某些X染色體連鎖的酶（如葡糖-6-磷酸脫氫酶）在組織中具有異質(zhì)性，即：不同細(xì)胞中表達(dá)不同的同工酶，而在腫瘤細(xì)胞中卻是相同的，從這一點(diǎn)上來看一個(gè)腫瘤中的細(xì)胞具有相同的起源（圖16-12）。
前面提到腫瘤的形成涉及多個(gè)基因的突變，因而是一個(gè)漸進(jìn)的復(fù)雜過程。多次突變形成腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，其中少量的細(xì)胞具有很強(qiáng)的增值能力，被稱為腫瘤干細(xì)胞（tumorstemcell）。早在70年代Park等研究發(fā)現(xiàn)從小鼠腹水中分離得到的骨髓瘤細(xì)胞移植體內(nèi)，只有1%到4%的骨髓瘤細(xì)胞能在脾臟形成克隆，這些骨髓瘤細(xì)胞與通常造血細(xì)胞一樣，只有少量的細(xì)胞能形成克隆，這些能形成克隆的骨髓瘤細(xì)胞很可能就是骨髓瘤干細(xì)胞。
當(dāng)前腫瘤治療的目的是盡可能殺死所有腫瘤細(xì)胞，認(rèn)為每個(gè)腫瘤細(xì)胞都有無限增殖能力，如果腫瘤體積縮小認(rèn)為治療方案有效。但實(shí)際上大部分腫瘤經(jīng)過一段時(shí)間緩解期后又復(fù)發(fā)。根據(jù)干細(xì)胞理論，這種傳統(tǒng)的治療方法并沒有將腫瘤干細(xì)胞完全殺死，仍具有無限增殖能力。越來越多的學(xué)者提出腫瘤治療應(yīng)該針對(duì)腫瘤干細(xì)胞，即使腫瘤體積沒有縮小，但由于其他細(xì)胞增殖能力有限，腫瘤將逐漸退化萎縮，也許人類能夠真正治愈腫瘤。

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