研究人員發(fā)現(xiàn)致癌蛋白質(zhì)作用機(jī)制,或助開發(fā)新藥(賀福初的主要成就)

日本京都大學(xué)2日發(fā)表公報(bào)稱，其研究人員弄清了一種致癌蛋白質(zhì)怎樣發(fā)揮作用，這將有助于開發(fā)治療多種癌癥的新藥。

多達(dá)90％的胰腺癌和約40％的大腸癌都源于一種叫做ras的蛋白質(zhì)，白血病和肺癌等也與其有關(guān)。這種蛋白質(zhì)變異并激活后，就會促使細(xì)胞異常增殖，最終引發(fā)癌癥。

直接以ras蛋白質(zhì)為目標(biāo)的藥物會同時(shí)攻擊體內(nèi)其他相似的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致副作用過強(qiáng)而無法實(shí)際應(yīng)用。京都大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，ras蛋白質(zhì)要想被激活，必須經(jīng)過另一種蛋白質(zhì)rce1的剪切加工，否則其引發(fā)癌癥的作用就會被遏制。

研究人員利用新開發(fā)的技術(shù)，成功弄清了rce1的立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其分子上存在著特定的凹陷部位，能把ras蛋白質(zhì)拉過來進(jìn)行剪切。

研究人員認(rèn)為，利用能和這一凹陷部位優(yōu)先結(jié)合的化合物，可以阻礙ras蛋白質(zhì)被加工并激活，避免它引發(fā)癌細(xì)胞的增殖。找到這樣的化合物將幫助研發(fā)出能治療多種癌癥的新藥。

這一成果的論文已經(jīng)刊登在新一期的英國《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上。

賀福初的主要成就

主要研究領(lǐng)域?yàn)榧?xì)胞因子的分子生物學(xué)及基因工程。發(fā)現(xiàn)一種能特異刺激肝細(xì)胞增殖和肝臟再生的新細(xì)胞因子即人肝細(xì)胞生成素(HPO)，在國際上首次公布其cDNA序列，并率先研制出重組人HPO首次揭示了存在于原代肝細(xì)胞或肝癌細(xì)胞膜上的HPO高親和力特異性受體及HPO兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。開展規(guī)模化的人胎肝cDNA克隆與測序，建立了大規(guī)模、系統(tǒng)的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)與肝臟發(fā)育、分化、癌變以及造血系統(tǒng)發(fā)育等相關(guān)的基因群。提出生長因子的“發(fā)育相關(guān)進(jìn)化”、細(xì)胞活性因子與受體的“協(xié)同進(jìn)化”、mRNA編碼區(qū)與非編碼區(qū)的“協(xié)調(diào)進(jìn)化”、種系發(fā)生中的“分子減速進(jìn)化”等規(guī)律性認(rèn)識，并進(jìn)行了部分實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
1 發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞活性因子的發(fā)育相關(guān)進(jìn)化”、“相互作用分子的協(xié)同進(jìn)化”、“mRNA編碼區(qū)與非編碼區(qū)的協(xié)調(diào)進(jìn)化”及“物種演化中的分子減速進(jìn)化”等規(guī)律性現(xiàn)象；
2 發(fā)現(xiàn)并克隆肝細(xì)胞生成素、揭示其基因調(diào)控機(jī)制、研制其重組品，發(fā)現(xiàn)其受體及其兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；
3 揭示人胎肝、成體肝轉(zhuǎn)錄組及其蛋白質(zhì)組，從中發(fā)現(xiàn)500余種新基因、新蛋白質(zhì)；
4 發(fā)現(xiàn)中國常見惡性腫瘤及慢性肝炎等的易感基因10余種; 倡導(dǎo)并領(lǐng)銜了人類第一個(gè)組織、器官的“肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”，這也是中國第一次領(lǐng)導(dǎo)大型國際合作計(jì)劃，Nature、Science、Nature Biotechnology等國際著名雜志給予首肯；
5 2001年當(dāng)選為中國科學(xué)院院士；2005年當(dāng)選發(fā)展中國家科學(xué)院院士； 中共第十八屆代表大會代表、十八屆中央候補(bǔ)委員；
國際人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃共同執(zhí)行主席；
國際人類蛋白質(zhì)組組織理事；
亞太地區(qū)人類蛋白質(zhì)組組織副主席；
中華醫(yī)學(xué)會副會長；
中國遺傳學(xué)會副理事長；
中國生物物理學(xué)會副理事長；
北京市科協(xié)副主席；
中國人類蛋白質(zhì)組組織主席；
國務(wù)院學(xué)位評定委員會學(xué)科評審組成員；
國家“863”計(jì)劃生物與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域?qū)＜医M成員；
國家中長期“蛋白質(zhì)科學(xué)重大研究計(jì)劃”專家組副組長；
中國博士后基金會理事；
全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會副主任委員；
全軍防生物危害專業(yè)委員會主任委員；
總裝科技委兼職委員及軍用生物技術(shù)專業(yè)論證組組長；
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長；
北京蛋白質(zhì)組研究中心理事長；
蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任；
Proteomics、Proteomics-Clinical Application資深編輯；
Journal of Proteomics & Bioinformatics執(zhí)行編輯；
Journal of Proteome Research編委；
主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)研究。少將，研究員，專業(yè)技術(shù)一級，博士生導(dǎo)師。
歷任軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)習(xí)研究員、助理研究員、副研究員、研究員、副所長、所長，副院長，院長，中國人民解放軍疾病預(yù)防控制中心主任，北京蛋白質(zhì)組研究中心首任主任。 2005、2006年獲國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)；
1999、2000年獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)；
1997、2005年獲軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)；
2002、2003、2005年獲北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；
1993年被評為“全國中青年醫(yī)學(xué)科技之星”、“中國青年科技獎(jiǎng)”；
1994年被評為“全國青年科技標(biāo)兵”；
1996年榮獲“國家杰出青年科學(xué)基金”；
1998年榮獲“全國求是杰出青年實(shí)用工程獎(jiǎng)”、被評為總后勤部“科技金星”；
1999年被批準(zhǔn)為“國家有突出貢獻(xiàn)的中青年專家”；
2002年被評為“中國青年科學(xué)家”、被授予中國“五四”青年獎(jiǎng)?wù)拢?br>2003年獲“何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)”、被評為“全軍優(yōu)秀研究生指導(dǎo)教師”；
2004年被國際人類蛋白質(zhì)組組織授予“研究貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”；
2005年獲得“軍隊(duì)專業(yè)技術(shù)重大貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”；
2006年所領(lǐng)導(dǎo)（任實(shí)驗(yàn)室主任）的全軍蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，獲“軍隊(duì)科技創(chuàng)新群體獎(jiǎng)”；
2009年被國際蛋白質(zhì)組論壇授予“杰出成就獎(jiǎng)”；
2011年被國際人類蛋白質(zhì)組組織授予“杰出服務(wù)獎(jiǎng)”；
獲中國發(fā)明專利7項(xiàng)、國家新藥證書1項(xiàng)、美國發(fā)明專利1項(xiàng)。
主編/主譯專著十余部。在Science, Nature Genetics, Nature Cell Biology, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Protocols, PNAS等國際核心刊物發(fā)表論文200余篇。 主編《生物信息學(xué)——方法與實(shí)踐》、《造血調(diào)控》、《蛋白質(zhì)組學(xué)的理論與技術(shù)》、《嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（sars）》等
參編《生命的歲月與夢幻》、《基因組科學(xué)與人類疾病》、《蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)》、《醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)》。

【W(wǎng)SQ生化】驅(qū)動蛋白質(zhì)折疊的主要?jiǎng)恿κ莀______。

在生物體內(nèi)，生物信息的流動可以分為兩個(gè)部分：第一部分是存儲于DNA序列中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯(lián)子密碼介導(dǎo)了這一傳遞過程；第二部分是肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈聚集等折疊過程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時(shí)獲得生物活性，從而將生命信息表達(dá)出來；而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體，它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ)，也就是說，這個(gè)一維信息向三維信息的轉(zhuǎn)化過程是表現(xiàn)生命活力所必需的。 自從20世紀(jì)60年代，Anfinsen基于還原變性的牛胰RNase在不需其他任何物質(zhì)幫助下，僅通過去除變性劑和還原劑就使其恢復(fù)天然結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了“多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學(xué)上穩(wěn)定的天然構(gòu)象所必需的全部信息”的“自組裝學(xué)說”以來，隨著對蛋白質(zhì)折疊研究的廣泛開展，人們對蛋白質(zhì)折疊理論有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和擴(kuò)展。Anfinsen的“自組裝熱力學(xué)假說”得到了許多體外實(shí)驗(yàn)的證明，的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的環(huán)境因素，體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。 體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有ATP的水解。因此，Ellis 于1987年提出了蛋白質(zhì)折疊的“輔助性組裝學(xué)說”。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個(gè)熱力學(xué)的過程，顯然也受到動力學(xué)的控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu)，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻相似的現(xiàn)象，提出了mRNA二級結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說。但目前為止，該假說尚沒有任何實(shí)驗(yàn)證據(jù)，只有一些純數(shù)學(xué)論證[3]。那么，蛋白質(zhì)的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構(gòu)象的呢？圍繞這一問題科研人員已進(jìn)行了大量出色的工作，但迄今為止我們對蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制的認(rèn)識仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。 在這方面作出重要貢獻(xiàn)的典型研究實(shí)例是美國C.B.安芬森小組關(guān)于牛胰核糖核酸酶的變性和復(fù)性的研究。牛胰核糖核酸酶含有124個(gè)氨基酸殘基,由8個(gè)巰基配對組成4對二硫鍵?？梢杂?jì)算出酶分子中8個(gè)巰基組成4對二硫鍵的可能方式有105種,這就提供了一個(gè)定量估算復(fù)性重組的指標(biāo)。在溫和的堿性條件下,8摩爾的濃脲和大量巰基乙醇能使四對二硫鍵完全還原，整個(gè)分子變?yōu)闊o規(guī)則卷曲狀，酶分子變性。透析去除脲，在氧的存在下，二硫鍵重新形成，酶分子完全復(fù)性，二硫鍵中成對的巰基都與天然一樣，復(fù)性分子可以結(jié)晶且具有與天然酶晶體相同的X射線衍射花樣，從而證實(shí)，酶分子在復(fù)性過程中,不僅能自發(fā)地重新折疊,而且只選擇了105種二硫鍵可能配對方式中的一種。
蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的理論模型
框架模型
（Framework Model） 框架模型[4] 假設(shè)蛋白質(zhì)的局部構(gòu)象依賴于局部的氨基酸序列。在多肽鏈折疊過程的起始階段, 先迅速形成不穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)單元； 稱為“flickering cluster”, 隨后這些二級結(jié)構(gòu)靠近接觸, 從而形成穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)框架；最后，二級結(jié)構(gòu)框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)。這個(gè)模型認(rèn)為即使是一個(gè)小分子的蛋白也可以一部分一部分的進(jìn)行折疊, 其間形成的亞結(jié)構(gòu)域是折疊中間體的重要結(jié)構(gòu)。
疏水塌縮模型
（Hydrophobic Collapse Model） 在疏水塌縮模型[5]中，疏水作用力被認(rèn)為是在蛋白質(zhì)折疊過程中起決定性作用的力的因素。在形成任何二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)之前首先發(fā)生很快的非特異性的疏水塌縮。
擴(kuò)散-碰撞-粘合機(jī)制
（Diffusion-Collision-Adhesion Model） 該模型認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個(gè)位點(diǎn)，在這些位點(diǎn)上生成不穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的進(jìn)程或中程（3-4個(gè)殘基）相互作用來維系。它們以非特異性布朗運(yùn)動的方式擴(kuò)散、碰撞、相互黏附，導(dǎo)致大的結(jié)構(gòu)生成并因此而增加了穩(wěn)定性。進(jìn)一步的碰撞形成具有疏水核心和二級結(jié)構(gòu)的類熔球態(tài)中間體的球狀結(jié)構(gòu)。球形中間體調(diào)整為致密的、無活性的類似天然結(jié)構(gòu)的高度有序熔球態(tài)結(jié)構(gòu)。最后無活性的高度有序熔球態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾挠谢盍Φ奶烊粦B(tài)。
成核-凝聚-生長模型
（Nuclear-Condensation-Growth Model） 根據(jù)這種模型，肽鏈中的某一區(qū)域可以形成“折疊晶核”，以它們?yōu)楹诵?，整個(gè)肽鏈繼續(xù)折疊進(jìn)而獲得天然構(gòu)象。所謂“晶核”實(shí)際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的類似于天然態(tài)相互作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些殘基間不是以非特異的疏水作用維系的，而是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。晶核的形成是折疊起始階段限速步驟。
拼版模型
（Jig-Saw Puzzle Model） 此模型[9]的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進(jìn)行折疊, 在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結(jié)構(gòu)越來越多, 最終都能形成天然構(gòu)象, 而且沿每條途徑的折疊速度都較快, 與單一途徑折疊方式相比, 多肽鏈速度較快, 另一方面, 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言, 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響, 但不會影響另外的折疊途徑, 因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊, 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。
格點(diǎn)模型??
格點(diǎn)模型（也簡稱HP模型），最早是由Dill等人1989年提出的。格點(diǎn)模型可分為二維模型和三維模型兩類。二維格點(diǎn)模型就是在平面空間中產(chǎn)生正交的單位長度的網(wǎng)格，每個(gè)氨基酸分子按在序列中排序的先后順序依次放置到這些網(wǎng)格交叉點(diǎn)上，在序列中相鄰的氨基酸分子放置在格點(diǎn)中時(shí)也必須相鄰，即相鄰氨基酸分子在格點(diǎn)模型中的距離為1。但是需要注意的是，網(wǎng)格中的每個(gè)交叉點(diǎn)最多只能放置一個(gè)氨基酸分子，如果序列中的某個(gè)氨基酸分子已經(jīng)放置在此位置上，則后序的氨基酸分子就不可以再放置在這個(gè)格點(diǎn)上。如果在放置氨基酸分子的過程中出現(xiàn)當(dāng)前所要放置的氨基酸分子沒有位置可以放置了，那就說明該構(gòu)型是不合理的，需要重新放置。三維格點(diǎn)模型和二維格點(diǎn)模型相似，它是在三維空間中產(chǎn)生的單位長度的立體網(wǎng)格。格點(diǎn)中放置氨基酸分子的方法和二維的相同，但在二維格點(diǎn)模型中放置氨基酸分子時(shí)除了序列前兩個(gè)氨基酸分子外最多只有三個(gè)方向可以選擇，而在三維格點(diǎn)模型中復(fù)雜度提高了很多，放置氨基酸分子最多可以有五個(gè)方向可選。
分子伴侶
1978 年,Laskey 在進(jìn)行組蛋白和DNA 在體外生理離子強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),必須要有一種細(xì)胞核內(nèi)的酸性蛋白———核質(zhì)素(nucleoplasmin) 存在時(shí),二者才能組裝成核小體,否則就發(fā)生沉淀。據(jù)此Laskey 稱它為“分子伴侶”。分子伴侶是指能夠結(jié)合和穩(wěn)定另外一種蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定構(gòu)象,并能通過有控制的結(jié)合和釋放,促進(jìn)新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細(xì)胞器蛋白的跨膜運(yùn)輸?shù)囊活惖鞍踪|(zhì) [10，11] 。分子伴侶是從功能上定義的,凡具有這種功能的蛋白質(zhì)都是分子伴侶,它們的結(jié)構(gòu)可以完全不同。這一概念目前已延伸到許多蛋白質(zhì),現(xiàn)已鑒定出來的分子伴侶主要屬于三類高度保守的蛋白質(zhì)家族[12]：stress 90 family、stress 70 family、stress 60 family。其中stress 60 family存在于真核生物的線粒體（在哺乳動物中稱為Hsp58）、葉綠體（稱為cpn60）中，在原核生物的細(xì)胞質(zhì)中，它被稱為GroEL。
意義
蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的闡明將揭示生命體內(nèi)的第二套遺傳密碼，這是它的理論意義。蛋白質(zhì)折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三維空間結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。在概念上有熱力學(xué)的問題和動力學(xué)的問題；蛋白質(zhì)在體外折疊和在細(xì)胞內(nèi)折疊的問題；有理論研究和實(shí)驗(yàn)研究的問題。這里最根本的科學(xué)問題就是多肽鏈的一級結(jié)構(gòu)到底如何決定它的空間結(jié)構(gòu)？既然前者決定后者，一級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)之間肯定存在某種確定的關(guān)系，這是否也像核苷酸通過“三聯(lián)密碼”決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這設(shè)想的一級結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的密碼叫作“第二遺傳密碼”。 如果說“三聯(lián)密碼”已被破譯而實(shí)際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳密碼”正是“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”從理論上最直接地去解決蛋白質(zhì)的折疊問題，這是蛋白質(zhì)研究最后幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一?！暗鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”屬于理論方面的熱力學(xué)問題。就是根據(jù)測得的蛋白質(zhì)的一級序列預(yù)測由Anfinsen原理決定的特定的空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)氨基酸序列，特別是編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列的測定現(xiàn)在幾乎已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)，從互補(bǔ)DNA（cDNA）序列可以根據(jù)“三聯(lián)密碼”推定氨基酸序列，這些在上一世紀(jì)獲得重大突破的分子生物學(xué)技術(shù)，大大加速了蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的測定。目前蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)存有大約17萬個(gè)蛋白的一級結(jié)構(gòu)，但是測定了空間結(jié)構(gòu)的蛋白大約只有1．2萬個(gè)，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多個(gè)。隨著人類基因組計(jì)劃的勝利完成，解讀了人類DNA的全序列，蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長必定會出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結(jié)構(gòu)測定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測。
前景
同時(shí)，它還存在重要的潛在應(yīng)用前景，例如以下幾個(gè)方面：
包涵體復(fù)性
▲利用DNA重組技術(shù)可以將外源基因?qū)胨拗骷?xì)胞。但重組基因的表達(dá)產(chǎn)物往往形成無活性的、不溶解的包涵體。折疊機(jī)制的闡明對包涵體的復(fù)性會有重要幫助。
人工設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)
▲DNA重組和多肽合成技術(shù)的發(fā)展使我們能夠按照自己的意愿設(shè)計(jì)較長的多肽鏈。但由于我們無法了解這一多肽將折疊為何種構(gòu)象，從而無法按照自己意愿設(shè)計(jì)我們需要的、具有特定功能的蛋白質(zhì)。
尋找致病機(jī)理
▲許多疾病，如阿茲海默癥(Alzheimer's)，瘋牛病(Mad Cow, BSE)，可傳播性海綿狀腦病(CJD)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)，還有帕金森氏癥(Parkinson's)等正是由于一些細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚沉或錯(cuò)誤折疊而造成的。因此，深入了解蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)誤折疊的關(guān)系對于這些疾病的致病機(jī)制的闡明以及治療方法的尋找將大有幫助。
揭示蛋白質(zhì)功能
▲基因組序列的發(fā)展使我們得到了大量的蛋白質(zhì)序列，結(jié)構(gòu)信息的獲得對于揭示它們的生物學(xué)功能是十分重要的。依靠現(xiàn)有手段（X-ray晶體衍射、NMR及電鏡）測定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)需要較長的時(shí)間，因此結(jié)構(gòu)解析的步伐已落后于發(fā)現(xiàn)新蛋白的步伐。而結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法雖然速度較快，但可靠性并不高，只有當(dāng)我們對于維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，驅(qū)動蛋白質(zhì)折疊的理化因素更為了解，這一方法才可能有根本的改進(jìn)。另外，我們對于蛋白質(zhì)相互作用、配體與蛋白質(zhì)的作用等結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究也有賴于蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的闡明。
蛋白質(zhì)折疊與“折疊病”
人們對由于基因突變造成蛋白質(zhì)分子中僅僅一個(gè)氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因?yàn)檠t蛋白分子中第六位的谷氨酸突變成了頡氨酸?，F(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結(jié)構(gòu)或者說構(gòu)象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構(gòu)象病”，或稱“折疊病”。 大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為Prion的蛋白質(zhì)的感染引起的，這種蛋白質(zhì)也可以感染人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在正常機(jī)體中，Prion是正常神經(jīng)活動所需要的蛋白質(zhì)，而致病Prion與正常Prion的一級結(jié)構(gòu)完全相同，只是空間結(jié)構(gòu)不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問題。一級結(jié)構(gòu)完全相同的蛋白質(zhì)為什么會有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問題。 從來認(rèn)為蛋白結(jié)構(gòu)的變化來自于序列的變化，而序列的變化來自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎(jiǎng)獲得者普魯辛納證明不是來自基因的變化，致病蛋白Prion導(dǎo)致正常蛋白Prion轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉恼郫B狀態(tài)是通過蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質(zhì)和機(jī)制是什么？僅僅改變了折疊狀態(tài)的分子又如何導(dǎo)致嚴(yán)重的疾??？這些問題都不能用傳統(tǒng)的概念給予滿意的解釋，因此在科學(xué)界引起激烈的爭論，有關(guān)研究的強(qiáng)度和競爭性也隨之大大增強(qiáng)。 由于蛋白質(zhì)折疊異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高膽固醇癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、白內(nèi)障等等。由于分子伴侶在蛋白質(zhì)折疊中至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會引起蛋白質(zhì)折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有些小分子可以穿越細(xì)胞作為配體與突變蛋白結(jié)合，從而使原已失去作戰(zhàn)能力的突變蛋白逃逸“蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)”而“帶傷作戰(zhàn)”。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。 新生肽的折疊問題或蛋白質(zhì)折疊問題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值?；蚬こ毯偷鞍坠こ桃呀?jīng)逐漸發(fā)展成為產(chǎn)值以數(shù)十億美元計(jì)的大產(chǎn)業(yè)，進(jìn)入21世紀(jì)后，還將會有更大的發(fā)展。但是當(dāng)前經(jīng)常遇到的困難，是在簡單的微生物細(xì)胞內(nèi)引入異體DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質(zhì)而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問題的徹底解決有待于對新生肽鏈折疊更多的認(rèn)識。

蛇毒里發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，能更安全地凝結(jié)血液

研究人員發(fā)現(xiàn)，在韋氏竹葉青蛇的毒液中含有一種蛋白質(zhì)，能以更安全的方式凝結(jié)血液。

一種更安全的預(yù)防血栓的藥物可能即將出現(xiàn)在市面上，這要?dú)w功于蛇毒中發(fā)現(xiàn)的這種蛋白質(zhì)。

在一項(xiàng)新研究中，研究人員揭示了一種基于蛇毒蛋白Trowaglerix的藥（將蛇液原毒純化分離得到的出血性蛇毒蛋白），該蛋白分離自于韋氏竹葉青蛇的毒液，由它制成的藥物能夠有效減少小鼠身上血凝塊的形成，而且沒有過量出血的副作用。

目前的抗血小板藥物如阿司匹林，氯吡格雷和糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑，能有效減少血凝塊的形成，但它們主要的副作用都是會導(dǎo)致患者在受傷后大量出血。

博士以及他的同事認(rèn)為，該蛇毒蛋白能夠?yàn)橹谱餍碌目寡“逅幬锾峁┧悸?，既不會引起大量出血又能達(dá)到藥效。

圖自medicalnewstoday

基于韋氏竹葉青蛇的蛇毒蛋白的藥物不會導(dǎo)致小鼠失血過多

在早期的研究中，Tseng博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，該蛇毒蛋白能與位于血小板表面的糖蛋白VI (GPVI)相互作用，形成血凝塊。

通過觀察蛇毒蛋白的結(jié)構(gòu)，Tseng博士和他的團(tuán)隊(duì)能研制出一種藥物，來阻斷GPVI的活動。

在測試抗血小板的新藥時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)新藥能阻止血液的凝結(jié)。

研究人員還在小鼠身上測試了這種藥物。與未經(jīng)藥物治療的小鼠相比，接受治療的小鼠血凝塊形成的速度較慢。更重要的是，相較未被處理過的小鼠，經(jīng)過治療的老鼠流血更少。

Tseng表示：“一般來說，這種類型的分子設(shè)計(jì)無法在體內(nèi)停留太久，因此需要像制劑或是藥物傳送系統(tǒng)這樣的技術(shù)，來延長它們在人體內(nèi)停留的時(shí)間?！?/p>

“這種設(shè)計(jì)還需要進(jìn)一步的優(yōu)化，從而確保它只會與GPVI進(jìn)行反應(yīng)相互作用，而不是與其它可能引起意外反應(yīng)的蛋白質(zhì)相互作用?！?/p>

研究人員表示，他們正在尋找改善分子設(shè)計(jì)的方法。

蝌蚪五線譜編譯自medicalnewstoday，譯者 土豆同學(xué)，轉(zhuǎn)載須授權(quán)

中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺落成，助力生物制藥開發(fā)提速

12月19日下午，由中關(guān)村生命科學(xué)園與角井(北京)生物技術(shù)有限公司共同發(fā)起建設(shè)的中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺在北京中關(guān)村生命科學(xué)園舉行落成儀式。澎湃新聞（www.thepaper.cn）從落成儀式上獲悉，該平臺于2020年12月正式開始籌建，可以幫助制藥企業(yè)快速進(jìn)行藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和篩選、藥物作用機(jī)制 探索 、特異性抗體優(yōu)化等工作，這也是國內(nèi)首個(gè)將人工智能技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)技術(shù)結(jié)合的全新藥物研發(fā)平臺。

“生物醫(yī)藥的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入針對特定生物效應(yīng)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物的篩選和設(shè)計(jì)的研發(fā)時(shí)代?！弊鳛橹嘘P(guān)村AI新藥研發(fā)平臺的發(fā)起方，角井生物創(chuàng)始人周一鳴表示，近年來隨著多種高通量檢測技術(shù)的突破，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等數(shù)據(jù)量呈現(xiàn)指數(shù)級增長，已經(jīng)遠(yuǎn)超傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法的分析能力。

周一鳴認(rèn)為，近年來人工智能技術(shù)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，已經(jīng)具備基于更強(qiáng)大的算法和算力來處理海量醫(yī)療數(shù)據(jù)的能力，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了以數(shù)據(jù)和計(jì)算為基礎(chǔ)的智能開發(fā)時(shí)代，為人類帶來全新的藥物和疾病治療方案。

事實(shí)上，在近兩年《科學(xué)》雜志公布的十大科學(xué)突破里面都有人工智能的身影。

今年12月17日，《科學(xué)》公布了2021年十大科學(xué)突破榜單，AlphaFold 2和 RoseTTA-fold 兩種基于人工智能技術(shù)預(yù)測人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)位列榜首，此次AI技術(shù)精準(zhǔn)預(yù)測了人類表達(dá)的幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

2020年12月17日，《科學(xué)》公布了其評選出的2020年十大科學(xué)突破，其中AlphaFold人工智能首次精確預(yù)測了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確性可與冷凍電子顯微鏡、X射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)相媲美。研究人員指出，鑒于蛋白質(zhì)的精確形狀決定了它的生化功能，這一新進(jìn)展可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)病原理，開發(fā)新藥。

此次落成的中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺，包含高性能計(jì)算中心、高通量自動化設(shè)備、藥物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室等功能模塊，能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)據(jù)生成—算法訓(xùn)練—濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的藥物發(fā)現(xiàn)全流程工作。

“2019年北京市人工智能相關(guān)產(chǎn)值規(guī)模達(dá)到了1700億元，人工智能相關(guān)企業(yè)數(shù)量超過1500家?！敝嘘P(guān)村生命科學(xué)園總經(jīng)理王文禮在儀式上介紹，中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺憑借其獨(dú)特的區(qū)位優(yōu)勢，能夠充分將人工智能技術(shù)、生物醫(yī)藥研發(fā)資源和臨床數(shù)據(jù)資源整合在一起，通過AI技術(shù)為國內(nèi)外生物技術(shù)企業(yè)廣泛賦能，大大縮短企業(yè)新藥研發(fā)的周期，降低研發(fā)成本，快速推進(jìn)新藥研發(fā)企業(yè)的成長，推動國家醫(yī)藥 健康 產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

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