CDK4/6抑制劑重磅來襲！首只產(chǎn)品今年銷售或超23億美元

2016年10月26日訊 乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的一種癌癥。傳統(tǒng)而言，乳腺癌分為三類亞型：性激素HR-陽性乳腺癌（雌激素ERs和/或孕激素PRs過表達）、HER2-陽性乳腺癌，以及三陰性乳腺癌（ER、PR和HER2均未過表達）。大約83%的乳腺癌患者呈現(xiàn)HR陽性，這當中又有15%呈HER2陽性，5%為HER2陽性且ER陰性。僅有12%是三陰性乳腺癌患者。

乳腺癌用藥市場全景

據(jù)IMS統(tǒng)計，2014年全球乳腺癌市場規(guī)模高達112.7億美元。羅氏、諾華和阿斯利康3家公司是乳腺癌藥物市場的三巨頭，3家公司的乳腺癌藥物銷售額占全球市場的75%。

由羅氏研發(fā)的曲妥珠單抗（Trastuzumab）獨占鰲頭，2014年全球年銷售額高達45億美元，占全球乳腺癌市場的40%。曲妥珠單抗、依維莫司（Everolimus）、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、氟維司群（Fulvestrant）、貝伐珠單抗（Bevacizumab）五大產(chǎn)品銷售額則占全球市場的62%。

2019年，全球乳腺癌市場預計突破160億美元，市場的增長主要由HER2陽性治療藥物如帕妥珠單抗（Pertuzumab，商品名Perjeta）和Ado-trastuzumab emtansine（商品名是Kadcyla）拉動。

然而，對于HER2陰性乳腺癌和三陰性乳腺癌仍然沒有有效藥物上市。一些在研的PARP抑制劑可能會對三陰性乳腺癌有效，如果未來上市，將進一步擴大乳腺癌市場規(guī)模。

CDK4/6抑制劑研發(fā)進展

針對ER陽性乳腺癌，目前最受關(guān)注的是CDK4/6抑制劑。通過選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6），恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

其中輝瑞研發(fā)的Palbociclib于2015年底獲得FDA的上市批準，是全球首個CDK4/6抑制劑，被FDA授予突破性療法認定。PALOMA-1臨床試驗表明，Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療組的無進展生存期PFS明顯高于來曲唑?qū)φ战M（20.2月vs10.2月），且整體緩解率較對照組提高16%（55.4%vs39.4%），被譽為乳腺癌市場的又一重磅藥物。

目前全球在研的CDK4/6抑制劑有7個，其中禮來、輝瑞、諾華的3個品種已進入Ⅲ期臨床，適應癥不僅限于乳腺癌。

自2015年2月3日獲FDA批準以來，Palbociclib（帕博西尼）頂著首個CDK4/6小分子抑制劑的盛名，其銷售表現(xiàn)也沒讓人失望。

Palbociclib在上市第一年全球銷售額就高達7.23億美元。而2016年前兩個季度的銷售額已接近10億美元（9.43億美元）。照目前的增長趨勢保守預測，2016年P(guān)albociclib全年銷售額將突破23億美元。而之前Evaluate pharma預測稱，2020年全球銷量高達38.3億美元，低估了其市場潛力。Palbociclib現(xiàn)在僅僅是拿下了美國市場，待中國、歐盟、日本獲批上市后，可期待其全新表現(xiàn)。

國內(nèi)競爭格局

國內(nèi)市場上，抗乳腺癌藥物集中在幾個老品種，如曲妥珠單抗、氟維司群、依維莫司和貝伐珠單抗，以及環(huán)磷酰胺、紫杉醇等放化療用藥。

針對CDK4/6靶點，國內(nèi)自主研發(fā)的1.1類的藥物，已向CDE申報臨床的只有1個。由江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的SHR6390，于2015年10月獲批臨床，目前進入臨床Ⅰ期，一旦上市將搶占國內(nèi)乳腺癌市場。

Palbociclib目前國內(nèi)的主要競爭對手，是已上市的老品種抗乳腺癌藥。

但是，截至2016年8月，CDE申報Palbociclib的廠家，除了其原研公司，還有14家中國藥企。而輝瑞的申報已于2014年7月獲批臨床。至今沒有國內(nèi)廠家獲批臨床。其中2家不批準，8家臨床申報處于在審評，3家在審批，1家審批完畢待制證。

此外，國內(nèi)制藥巨頭恒瑞自主研發(fā)的同靶點小分子SHR6390已進入臨床Ⅰ期，一旦先于Palbociclib在國內(nèi)獲批上市，將搶占乳腺癌市場，順勢擠壓Palbociclib的市場。

高度選擇性的CDK4/6抑制劑Palbociclib對InsR有抑制作用嗎？

Palbociclib (PD0332991) Isethionate是一種高度選擇性的CDK4/6抑制劑，無細胞試驗中IC50為11 nM/16 nM，對CDK1/2/5，EGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR， InsR等沒有抑制活性。Phase 3。

PD 0332991對CDK4/6具有絕對選擇性，對其他CDKs幾乎沒有抑制活性。PD 0332991作用于MDA-MB-435乳腺癌細胞，有效降低Rb在Ser780 和 Ser795位點磷酸化，IC50分別為66 nM和63 nM。PD 0332991通過抑制細胞進入S期，有效抑制細胞生長，抑制 DNA復制。PD 0332991抑制胸苷滲透進Rb陽性人類乳腺癌(如MDA-MB-435, MCF-7), 結(jié)腸癌 (H1299), 和肺癌(Colo-205) 及白血病(CRRF-CEM和K562)的DNA中，IC50值為0.04-0.17 μM。PD 0332991顯著增強MDA-MB-453在G1期的百分比。PD 0332991作用于CD138+原發(fā)性骨髓瘤細胞，初級非轉(zhuǎn)化的B細胞，MM1.S和CAG HMCLs細胞系，抑制Rb磷酸化，IC50分別為 <0.1 μM, 0.05 μM, 和 60-70 nM。PD 0332991作用于CD138+原發(fā)性骨髓瘤細胞和初級非轉(zhuǎn)化的B細胞，誘導細胞停滯在G1期。PD 0332991誘導MM1.S細胞停滯在G1期，IC50為~0.05 μM。PD 0332991優(yōu)先抑制Luminal雌激素受體陽性(包括HER2陽性)人類乳腺癌細胞系。PD 0332991作用于大部分敏感的細胞系，促進pRb和cyclin D1基因表達，且降低CDKN2A(p16)基因表達。PD 0332991作用于條件性抗ER抑制的細胞系，增強對Tamoxifen的敏感性。

參考鏈接：/products/pd-0332991-palbociclib-isethionate.html

殺菌劑市場增長迅速，琥珀酸脫氫酶抑制劑類成為一匹黑馬

近年來，殺菌劑市場增長迅速。在殺菌劑、除草劑和殺蟲劑三大類農(nóng)藥的新上市產(chǎn)品中，殺菌劑顯然更勝一籌，上市產(chǎn)品更多，而且有多個重磅產(chǎn)品橫空出世。像巴斯夫的氟唑菌酰胺、先正達的苯并烯氟菌唑、杜邦的氟噻唑吡乙酮、陶氏益農(nóng)的Inatreq等。琥珀酸脫氫酶抑制劑類（SDHI）殺菌劑更是自成體系地迅猛增長，成為全球矚目的一匹黑馬。

在新上市的殺菌劑中，不僅擁有全新結(jié)構(gòu)的化合物，更有全新作用機理的新產(chǎn)品，這顯然讓20多年無新作用機理化合物上市的除草劑望塵莫及。全新結(jié)構(gòu)、全新作用機理、頗具市場競爭力的重磅產(chǎn)品等，成為推動殺菌劑市場增長的重要引擎。
農(nóng)化公司對SDHI類殺菌劑情有獨鐘
氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、苯并烯氟菌唑、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌苯胺位居前五，占SDHI類殺菌劑市場的80.2%。
近年來，殺菌劑市場增長迅速。在先正達、拜耳和巴斯夫等世界領(lǐng)先跨國公司的農(nóng)藥銷售業(yè)績中，殺菌劑都占據(jù)了最優(yōu)勢地位。尤其是巴斯夫，2015年，公司的殺菌劑占其農(nóng)藥銷售額的45.2%，相對于除草劑和殺蟲劑優(yōu)勢明顯。
在各類殺菌劑中，各公司對SDHI類殺菌劑情有獨鐘。在全球銷售額前20類農(nóng)藥中，SDHI類殺菌劑的增長最快，也許能解釋這一現(xiàn)象。2015年，SDHI類殺菌劑的全球銷售額為15.76億美元，同比增長14.9%，2010—2015年的復合年增長率高達29.8%。在該類產(chǎn)品中，氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、苯并烯氟菌唑、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌苯胺等位居前五，它們占SDHI類殺菌劑市場的80.2%。
近日，中化國際創(chuàng)新中心首席科學家劉長令教授介紹了20多個值得重點關(guān)注的殺菌劑品種。
氟唑菌酰胺
氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）是由巴斯夫開發(fā)的SDHI類殺菌劑，它對谷物、大豆、玉米和油菜上的病害具有優(yōu)良防效，并具有非常優(yōu)異的內(nèi)吸傳導活性。葉面噴霧和種子處理均可。其使用劑量為100～200g/hm2。2012年，氟唑菌酰胺上市，當年實現(xiàn)銷售額0.95億美元；2013年的銷售額迅速增至2.10億美元；2014年，進一步提升至2.85億美元；2015年，繼續(xù)攀升至3.90億美元，并成功超越巴斯夫自家產(chǎn)品啶酰菌胺，成為SDHI類殺菌劑中的第一大產(chǎn)品。
啶酰菌胺
啶酰菌胺（boscalid）也是巴斯夫開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2003年上市。用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等，與其它殺菌劑無交互抗性。其使用劑量為285～770g/hm2。2012年，啶酰菌胺的銷售額為3.55億美元；2014年為3.90億美元，達到歷史最高水平；2015年，其銷售額有所下降，為3.30億美元，從而將其在SDHI類殺菌劑中蟬聯(lián)多年的首席地位讓給了氟唑菌酰胺。
苯并烯氟菌唑
苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）是先正達開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2013年上市。苯并烯氟菌唑?qū)喼薮蠖逛P病防效優(yōu)異；同時對小麥葉枯病、花生黑斑病、小麥全蝕病及小麥基腐病等均有很好的防治效果，尤其對小麥白粉病、玉米小斑病及灰霉病有特效；而且可以與多種殺菌劑復配，與其他殺菌劑無交互抗性。2015年，苯并烯氟菌唑的全球銷售額為2.30億美元，在SDHI類殺菌劑中位列第三。
聯(lián)苯吡菌胺
聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）是由拜耳開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2010年上市。用于防治葉斑病和葉銹病等，并有望成為殺菌劑抗性治理的重要品種。拜耳預計，聯(lián)苯吡菌胺的年峰值銷售額將超過4.3億美元。2012年，聯(lián)苯吡菌胺的全球銷售額為1.00億美元；2014年，翻番至2.00億美元；2015年，其銷售額同比下降了2.5%，為1.95億美元，但其2010—2015年的復合年增長率高達149.9%，在SDHI類殺菌劑增幅榜中排名第一。
氟唑菌苯胺
氟唑菌苯胺（penflufen）也是拜耳開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2012年上市。主要用于馬鈴薯、油菜、棉花、小麥和大豆等作物上的病害防治，種子處理。2012年，氟唑菌苯胺的全球銷售額小于0.30億美元；2014年銷售額為1.30億美元；2015年同比下降了7.7%，為1.20億美元。
氟吡菌胺
氟吡菌胺（fluopicolide）是由拜耳開發(fā)的吡啶酰胺類殺菌劑，可有效防治卵菌綱病害，如霜霉病、疫病等，與其它殺菌劑無交互抗性。使用劑量為70～100g/hm2。拜耳在中國開發(fā)了氟吡菌胺與霜霉威鹽酸鹽的復配產(chǎn)品銀法利（687.5克/升氟菌·霜霉威懸浮劑；625克/升霜霉威鹽酸鹽＋62.5克/升氟吡菌胺），其對番茄晚疫病和黃瓜霜霉病防效很好。2012年，氟吡菌胺的全球銷售額為0.60億美元；2015年的銷售額為0.50億美元。
氟吡菌酰胺
氟吡菌酰胺（fluopyram）是由拜耳開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2012年上市。主要用于防治白菜黑斑病、葡萄灰霉病和大麥網(wǎng)斑病等；還可有效防治線蟲，是SDHI類產(chǎn)品中唯一防治線蟲的殺菌劑。拜耳在中國登記的41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑（商品名“路富達”），不僅防治黃瓜白粉病，還灌根防治番茄根結(jié)線蟲。2014和2015年，氟吡菌酰胺的全球銷售額均為0.60億美元。
pydiflumetofen
pydiflumetofen商品名為Adepidyn，開發(fā)代號為SYN545974，是先正達最新開發(fā)的吡唑酰胺類殺菌劑，是先正達繼吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺和苯并烯氟菌唑之后開發(fā)的新一代SDHI類殺菌劑中的重磅產(chǎn)品。2017年，在阿根廷首先上市。pydiflumetofen用于小粒谷物、玉米、大豆和特種蔬菜等許多作物，防治灰霉病、褐斑病、菌核病等；還突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害，如赤霉病等。據(jù)先正達預測，pydiflumetofen的年峰值銷售額將突破7.50億美元。
異噻菌胺
異噻菌胺（isotianil）是由拜耳/住友化學共同開發(fā)的噻唑酰胺類殺菌劑，2010年上市。主要用于育苗箱和種子處理，防治水稻稻瘟病?？梢耘c吡蟲啉、多殺霉素、噻呋酰胺等復配。使用劑量為100～300g/hm2。2012年銷售額＜0.30億美元；2015年的銷售額也＜0.30億美元，但2010—2015年的復合年增長率高達65.7%。
氟嘧菌酯
氟嘧菌酯（fluoxastrobin）是由拜耳開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，2004年上市。主要靶標谷物上的莖基部病害，包括由殼針孢菌（Septoriaspp.）、鐮刀菌（Fusariumspp.）引起的病害，云紋病、霉病和網(wǎng)斑病等。其適用期廣，無論在真菌侵染早期如孢子萌發(fā)、芽管生長以及浸入葉部，還是在菌絲生長期都能對作物提供很好的保護和治療作用，對孢子萌發(fā)和初期浸染最有效；同時具有優(yōu)異的內(nèi)吸活性和很好的耐雨水沖刷能力，可作葉面噴施或者種子處理。使用劑量為125～150g/hm2。2014年，氟嘧菌酯的銷售額為2.20億美元；2015年的銷售額為2.00億美元，2010—2015年的復合年增長率為7.4%。
肟醚菌胺
肟醚菌胺（orysastrobin）是由巴斯夫開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，2007年上市。主要用于水稻，防治水稻紋枯病、稻瘟病、惡苗病等。2014和2015年，肟醚菌酯的銷售額均＜0.30億美元；2010—2015年的復合年增長率為14.9%。
苯菌酮
苯菌酮（metrafenone）是由巴斯夫開發(fā)的二芳酮類殺菌劑，2004年上市。主要用于谷物和葡萄等，防治白粉病和全蝕病等。使用劑量為75～150g/hm2。2012年，苯菌酮的全球銷售額為0.70億美元；2015年的銷售額為0.60億美元。
pyribencarb
pyribencarb是由組合化學開發(fā)的肟醚類（或芐基氨基甲酸酯類）殺菌劑，2012年上市。主要用于果樹、茶樹和蔬菜等，對菌核病、灰霉病有特效。其2012年銷售額＜0.10億美元；2015年的銷售額＜0.30億美元。
tolprocarb
Tolprocarb是由三井化學最新開發(fā)的酰胺類（或氨基甲酸酯類）殺菌劑，2015年上市。主要用于水稻，防治稻瘟病。使用劑量為900～1,200g/hm2。2015年，tolprocarb的銷售額＜0.10億美元。
flutianil
Flutianil是由日本大_化學公司開發(fā)的殺菌劑，2015年上市。主要用于果蔬，防治白粉病等。使用劑量為20～70g/hm2。2015年，flutianil的銷售額＜0.10億美元。
氟噻唑吡乙酮
氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin；試驗代號DpX-QGU42；商品名“增威贏綠”）是由杜邦開發(fā)的首個哌啶基噻唑異_唑啉類殺菌劑，分子中含有4個雜環(huán)：_唑、噻唑、哌啶和吡唑；2015年上市。氟噻唑吡乙酮具有獨特的作用位點和全新的作用機理，通過對氧化固醇結(jié)合蛋白（OSBp）的抑制達到殺菌效果。其對卵菌綱病害具有卓越防效，主要用于果蔬，對霜霉病和晚疫病特效，微毒，用量極低。目前，氟噻唑吡乙酮主要用于噴霧，種子處理也是研發(fā)方向之一。2015年，氟噻唑吡乙酮的銷售額＜0.10億美元，該產(chǎn)品有望成為杜邦的又一重磅殺菌劑。
mefentrifluconazole
Mefentrifluconazole（商品名“Revysol”）是由巴斯夫最新開發(fā)的三唑類殺菌劑，預計將于2019年上市。Mefentrifluconazole是巴斯夫具有劃時代意義的新產(chǎn)品，廣譜、高效、內(nèi)吸，具有鏟除和保護作用，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物性能，有望成為高效控制病害的重要工具，并將用來減緩殺菌劑的抗性發(fā)展。研究顯示，Revysol對許多難治的真菌病害具有杰出的生物活性，適用于世界范圍內(nèi)許多大田作物和特種作物，如玉米、谷物、大豆和經(jīng)濟作物等。Revysol比丙硫菌唑和氟環(huán)唑防效更好。
fenpicoxamid
Fenpicoxamid（商品名“Inatreq”）是由陶氏益農(nóng)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的谷物用殺菌劑，是新型吡啶酰胺類谷物用殺菌劑中的第1個成員。Fenpicoxamid通過抑制真菌復合體ⅢQi泛醌（即輔酶Q）鍵合位點上的線粒體呼吸作用來發(fā)揮殺菌活性。這是一個新的靶標位點，它與其他所有谷物用殺菌劑的作用位點不同。因此，fenpicoxamid與現(xiàn)有任何谷物用殺菌劑無交互抗性。
陶氏益農(nóng)全球總裁及首席執(zhí)行官TimHassinger先生曾說，公司新殺菌劑Inatreq將更加完善其殺菌劑產(chǎn)品組合。在殼針孢菌（Septoriaspp.）防治領(lǐng)域，Inatreq是業(yè)內(nèi)第1個提供新作用位點的化合物。該產(chǎn)品將助推公司在歐洲市場銷售額的提升，因為歐洲的抗性問題日益突出。
田間試驗表明，在推薦用量下，Inatreq能有效防治谷物上的所有重要病害，如葉枯病和銹病等，持效期長。除谷物外，陶氏益農(nóng)還試圖將Inatreq登記用于其他作物，如香蕉等。陶氏益農(nóng)期望2018年能取得fenpicoxamid的首個登記，并預測該產(chǎn)品的年峰值銷售額將超過2.00億美元，其所在市場的價值為15.00億美元。
農(nóng)藥市場將持續(xù)增長？
新農(nóng)藥的創(chuàng)制難度越來越大
據(jù)劉長令介紹，1980年以來，全球作物用農(nóng)藥市場在起伏中增長。其中，1983年和2006年是歷史上的兩個谷點。
在2001—2015年的15年間，除2015年外，各作物用農(nóng)藥市場幾乎呈現(xiàn)增長態(tài)勢。其中，果蔬、大豆、谷物、玉米和水稻等是農(nóng)藥市場的前五大應用作物。
1996年以來，相對于全球作物用農(nóng)藥市場的增長，轉(zhuǎn)基因作物的增長速度更快。然而，據(jù)統(tǒng)計，隨著轉(zhuǎn)基因作物種植面積的增加，農(nóng)藥使用量不降反增。像轉(zhuǎn)基因棉花，雖然防治棉鈴蟲的殺蟲劑用量下降了，但防治蚜蟲和害螨的農(nóng)藥用量則有所增長。
2015年，在全球512.10億美元的作物用農(nóng)藥市場中，除草劑仍為最大的產(chǎn)品類型。除草劑、殺蟲劑、殺菌劑及其他農(nóng)藥所占的份額分別為：42.3%、28.0%、26.8%和2.9%；銷售額分別為：216.44億、143.30億、137.13億和15.23億美元。
劉長令認為，未來幾年，農(nóng)藥市場依然會增長，預計2015—2020年，全球作物用農(nóng)藥市場的復合年增長率為2.7%；除草劑、殺蟲劑、殺菌劑均將有所增長，2015—2020年的復合年增長率分別為：2.6%、2.4%、3.4%。其中，殺菌劑的增長最快。轉(zhuǎn)基因作物也將處于增長的態(tài)勢中，2015—2020年的復合年增長率預計為2.5%。
新農(nóng)藥創(chuàng)制依然是一個艱難的系統(tǒng)工程，無論是時間成本，還是資金投入，都是一個不菲的數(shù)據(jù)。
先正達的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，上市一個新農(nóng)藥平均耗時9年，篩選14萬個化合物，總投資2.60億美元。
巴斯夫的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，成功上市一個新化合物，平均要篩選14萬個化合物，耗時10年，需資2.00億歐元。
而phillipsMcDougall公司的最新調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，新農(nóng)藥的研發(fā)成本進一步增至2.86億美元，平均要篩選16萬個化合物，歷時11.3年。
總之，新農(nóng)藥的創(chuàng)制難度越來越大。尤其是到了后期的毒理學試驗階段，會淘汰掉相當多的前期篩選的化合物。目前，我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種約為50個，其中，殺菌劑20個，殺蟲殺螨劑17個，除草劑7個，植物生長調(diào)節(jié)劑4個，抗病毒劑1個。

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