耐藥性陰云圍困下的抗生素怎么辦(耐藥性怎么去除)

目前，人們公認(rèn)的對(duì)耐藥的擔(dān)憂似乎有些煙消云散，因?yàn)橹吧袥]有出現(xiàn)完全無藥可治的超級(jí)細(xì)菌，尤其是在多粘菌素耐藥基因mcr-1還沒有遇到一個(gè)對(duì)于其他抗生素都耐受的的藥物之前。mcr-1基因是于2015年在中國(guó)和歐洲及2016年在美國(guó)，檢測(cè)到的質(zhì)粒中多粘菌素的耐藥基因。

隨著這一發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，完全無藥可治的超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)似乎無可避免，已經(jīng)成為遲早要面對(duì)的問題。

印第安那大學(xué)教授生物技術(shù)實(shí)踐教授Karen Bush在2016年度波士頓舉行的美國(guó)微生物學(xué)會(huì)（ASM）上對(duì)聽眾表示，目前，傳染病世界只是“等待”mcr-1質(zhì)粒找到并進(jìn)入碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE），從而產(chǎn)生真正無藥可治的超級(jí)細(xì)菌，“我們希望這一天能遲一點(diǎn)到來”。

在此期間，雖然很多細(xì)菌并不是對(duì)于所有抗生素耐藥，但其耐藥性已經(jīng)足夠殺死被感染對(duì)象。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）數(shù)據(jù)，美國(guó)每年死于耐藥細(xì)菌感染的人數(shù)達(dá)23000例。

《抗生素耐藥性綜述》，也稱為“O’Neil報(bào)告”是由英國(guó)政府委托威康信托基金會(huì)于2016年5月發(fā)表的。在報(bào)告中，作者預(yù)計(jì)到2050年，抗生素耐藥性將直接導(dǎo)致全球1000萬人死亡，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過心臟病，這一目前世界衛(wèi)生組織指出的首要死亡原因。2012年因心臟病導(dǎo)致740萬人死亡。

就目前而言，英屬哥倫比亞大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Robert Hancock在ASM微生物會(huì)議上表示，“即使就現(xiàn)狀而言，我們?nèi)匀幻媾R著巨大的亟待解決的醫(yī)學(xué)問題?！?/p>

這些問題包括死亡率達(dá)30%的敗血癥，敗血癥的主要治療方法就是抗生素，還有嚴(yán)重?zé)齻?，?yán)重?zé)齻幕颊咄ǔＫ烙诟腥尽?/p>

最重要的是，抗生素喪失有效作用將波及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，帶來深遠(yuǎn)影響。沒有了抗生素，很多目前看來嚴(yán)重但常規(guī)的手術(shù)，如外傷、早產(chǎn)、癌癥化療和外科手術(shù)等，將變成一場(chǎng)醫(yī)學(xué)上的俄式輪盤賭博。

普遍共識(shí)認(rèn)為，但凡是通過殺死細(xì)菌起效的抗生素藥物，最終將無可避免的走向耐藥性的命運(yùn)。

國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）在2014年報(bào)告中，就當(dāng)前狀況和抗生素耐藥性項(xiàng)目的未來方向表示，從根本上講，耐藥性“是無可避免的進(jìn)化的結(jié)果，微生物將通過突變擺脫致死性選擇壓力。只要我們?cè)O(shè)計(jì)抗生素藥物用來殺死細(xì)菌，抗生素耐藥性就一定會(huì)繼續(xù)出現(xiàn)。”

但并不是所有人都認(rèn)同這一觀點(diǎn)。東北大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心主任和teixobactin（一種新型抗生素）的發(fā)現(xiàn)者Kim Lewis在ASM會(huì)議上表示“我們當(dāng)前所認(rèn)可的原則是抗藥性總是不可避免的產(chǎn)生，而這一原則可能是錯(cuò)誤的?！?/p>

但Lewis的觀點(diǎn)畢竟是少數(shù)派報(bào)告。印第安那大學(xué)生物技術(shù)實(shí)踐教授Karen Bush在Lewis后發(fā)言，回顧了抗生素研發(fā)流程，并表達(dá)自己的觀點(diǎn)，認(rèn)為“對(duì)任何抗生素耐藥性最終都是無可避免的”。

Lewis的觀點(diǎn)基于如下事實(shí)：teixobactin的作用靶點(diǎn)不是蛋白質(zhì)，而是細(xì)胞壁上的脂質(zhì)成分，意味著不能通過單位點(diǎn)突變產(chǎn)生耐藥性。此外，外排泵是抗生素療效最難攻克的屏障，而該藥物無需進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮療效，因此細(xì)菌外排泵無法對(duì)其產(chǎn)生作用。

萬能藥物被攻破

不管是曾經(jīng)認(rèn)為多么無敵的抗生素，細(xì)菌總是能找到擊敗它的方法。

萬古霉素是以細(xì)菌細(xì)胞壁復(fù)雜組成部分為靶點(diǎn)的抗生素。Spero Therapeutics公司早期藥物開發(fā)執(zhí)行總監(jiān)Micchael Pucci向BioWorld Today表示，“當(dāng)我還是個(gè)研究生的時(shí)候，人們說不會(huì)有細(xì)菌對(duì)萬古霉素耐藥。而今天萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）作為一種醫(yī)院獲得感染源頻頻發(fā)生。”

而對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)來說，耐藥性是否無可避免并不會(huì)對(duì)臨床情況造成太大影響。

Spero公司CEO Ankit Mahadevia對(duì)BioWorld Today表示，“我們作為藥物開發(fā)者有一種不同的觀點(diǎn)，那就是，我們必須接受產(chǎn)生耐藥性這樣一種可能”。

不論“我們假設(shè)耐藥性的問題嚴(yán)重程度如何，我們必須獲得數(shù)據(jù)”，來理解可能導(dǎo)致對(duì)一切在研藥物產(chǎn)生耐藥性的潛在機(jī)制。

耐藥性問題與科學(xué)、經(jīng)融和公眾衛(wèi)生方面息息相關(guān)。當(dāng)前，耐藥性正在成為公眾健康問題，而科學(xué)研究和政治并沒有做出及時(shí)的應(yīng)對(duì)。

原則上，很多開發(fā)藥物的科學(xué)方法可以減緩耐藥性的發(fā)生。延緩耐藥性產(chǎn)生為現(xiàn)有藥物爭(zhēng)取更多機(jī)會(huì)，為開發(fā)新藥贏得時(shí)間。

突變、變化或失活

總體看，細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制有三種：抗生素靶點(diǎn)產(chǎn)生突變，限制藥物進(jìn)入靶點(diǎn)，和導(dǎo)致藥物失活。

實(shí)際情況下，多數(shù)耐藥性細(xì)菌利用了上述所有三種機(jī)制。

Lewis認(rèn)為發(fā)現(xiàn)攻克耐藥細(xì)菌新藥的方法在于將研究范圍擴(kuò)展到他所謂的“微生物暗地帶”——目前能用培養(yǎng)基在培養(yǎng)皿中培育的微生物僅占1%，除了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生物醫(yī)學(xué)方法，還有其他研究細(xì)菌的方法。

由此Lewis開發(fā)了Ichip，通過這種方法能培養(yǎng)約一半種類的細(xì)菌，并用該方法發(fā)現(xiàn)了teixobactin，目前創(chuàng)業(yè)公司Novobiotic制藥公司正在進(jìn)行臨床前開發(fā)。

聯(lián)合治療可幫助恢復(fù)或延長(zhǎng)藥物療效，將抗生素作為聯(lián)合用藥的一部分，降低抗生素劑量，以推遲耐藥性的產(chǎn)生。

β-內(nèi)酰胺酶抑制是其中最成熟的聯(lián)合治療之一。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是一大類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的一種常用方法是通過獲取β-內(nèi)酰胺酶，這種酶可以破壞抗生素。β-內(nèi)酰胺酶種類多樣，目前有大量抑制劑處在臨床開發(fā)不同階段，其目的均為通過防止細(xì)菌破壞而保存β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性。

2016年6月，Allecra Therapeutics公司B輪融資中獲得2200萬歐元（2470萬美元）用于AAI202的II期試驗(yàn)，AAI202是β-內(nèi)酰胺抗生素和專利保護(hù)的超廣譜β-內(nèi)酰胺（ESBL）抑制劑的組合藥物，設(shè)計(jì)用于治療革蘭氏陰性菌多藥耐藥感染治療（參見2016年6月16日，BioWorld Today）。

難以突破的位點(diǎn)

另一個(gè)聯(lián)合治療的例子是Spero公司的SPR741，該藥以革蘭氏陰性菌細(xì)胞外膜為靶點(diǎn)。

通常來看，革蘭氏陰性菌的開發(fā)前景要比革蘭氏陽(yáng)性菌更為困難，部分原因在于革蘭氏陰性菌多一層細(xì)胞膜，使得藥物更難進(jìn)入細(xì)菌。

對(duì)革蘭氏陰性菌耐藥性是更為棘手的臨床問題，專門設(shè)計(jì)攻破耐藥性威脅的藥物對(duì)革蘭氏陰性菌的活性差。SPR741如果成功，能拓寬新藥和老藥的有效作用細(xì)菌范圍。

突出重點(diǎn)!

而抗生素耐藥性中存在所謂的“旁立者現(xiàn)象”，這種現(xiàn)象存在于抗生素廣譜活性中。包括大腸桿菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌在內(nèi)的很多細(xì)菌共生存活，只有在突破機(jī)體防御系統(tǒng)發(fā)生全身感染后才引發(fā)疾病，通常發(fā)生在已經(jīng)患病或免疫功能低下的患者中。

廣譜抗生素使用時(shí)，每個(gè)抗生素療程同時(shí)影響共生微生物并用抗生素治療的感染，如果共生細(xì)菌引起全身感染，那么這種共生細(xì)菌就具有耐藥性。

消滅微生物的同時(shí)也為更難以對(duì)付的細(xì)菌提供了新的缺口，使得其變得難以消除，比如導(dǎo)致醫(yī)院獲得性復(fù)發(fā)性腹瀉的艱難梭菌。

而窄譜抗生素在臨床應(yīng)用上卻面臨挑戰(zhàn)，很多疾病，如肺炎，可由多種不同細(xì)菌引起，在明確識(shí)別真正病因前就要立即開始治療。

通過培養(yǎng)細(xì)菌發(fā)現(xiàn)患者真正感染的細(xì)菌需要花費(fèi)數(shù)天，嚴(yán)重?cái)⊙Y患者中，最極端情況下，治療開始晚1小時(shí)，死亡率就能增加7-8%。（參見2015年9月22日BioWorld Today）

因此，窄譜抗生素僅適合應(yīng)用在已知致病細(xì)菌，或存在快速診斷方法的病例。ASM會(huì)議上，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)副教授Carey-Ann Burnham向聽眾表示，“圣杯”（“my holy grail”）可以在5個(gè)小時(shí)內(nèi)就識(shí)別準(zhǔn)確感染源。

雖然存在重重約束，但窄譜抗生素不斷發(fā)展，尤其是患者自身免疫對(duì)抗窄譜藥物：抗體。

2016年6月，F(xiàn)DA抗菌藥物咨詢委員會(huì)投票并推薦使用抗體bezlotoxumab（默克公司）用于艱難梭菌預(yù)防。

如果獲得批準(zhǔn)，bezlotoxumab將成繼MedImmune 的synagis之后的第二種獲批抗體藥物，用于治療呼吸道合胞病毒感染。

MedImmune公司也有兩種抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)：MEDI4893和MEDI3902，分別治療金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。這兩種細(xì)菌均被美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)稱為ESKAPE病原，ESKAPE病原包括六個(gè)病原體，是美國(guó)傳染病學(xué)強(qiáng)調(diào)的需要迫切應(yīng)對(duì)的耐藥菌。

Genentech公司使用抗體在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)載抗生素，這種抗生素-藥物偶聯(lián)復(fù)合體也被用于癌癥治療。2015年，該公司報(bào)告的臨床前數(shù)據(jù)顯示，抗生素-抗體偶聯(lián)復(fù)合體能進(jìn)入細(xì)胞，并殺死細(xì)胞中的金黃色葡萄球菌，這種細(xì)胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌是復(fù)發(fā)性感染源頭。

其他窄譜方法包括感染噬菌體病毒，這種方法尚在開發(fā)早期，但2014年NIAID在報(bào)告中強(qiáng)調(diào)這種方法在治療耐藥性感染方面具有良好前景。

不要?dú)⑺佬攀梗?/p>

金黃色葡萄球菌α毒素為靶點(diǎn)的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐藥性風(fēng)險(xiǎn)較低的方法，這種方法被稱為毒力因子靶向。

昆士蘭大學(xué)的超級(jí)解決方案中心研究員Jennifer Martin在ASM微生物會(huì)議上表示，“我們?cè)噲D殺死細(xì)菌，但我們之所以要這么做的原因在于各種毒性因子”，包括毒素，有害物質(zhì)，群體感應(yīng)分子，粘附和運(yùn)動(dòng)蛋白。

ASM會(huì)議上，Martin將DsbA酶描述為一種主要的毒力調(diào)節(jié)因子，可作為該方法的另一種靶點(diǎn)。

但以毒力為目標(biāo)也有其缺點(diǎn)。要想通過FDA抗生素批準(zhǔn)流程，最基本的要證明其殺滅細(xì)胞的活性，對(duì)抗毒力藥物發(fā)生耐藥性的細(xì)菌是否會(huì)對(duì)抗菌藥物同樣耐藥。但該方法并不會(huì)像細(xì)菌抗生素那樣引起重大的抗生素耐藥性選擇壓力。

殺死細(xì)菌的另一種方法是忽略細(xì)菌一方，轉(zhuǎn)而針對(duì)宿主免疫系統(tǒng)。ASM微生物會(huì)議上，UBC的Hancock對(duì)這些作為抗生素輔助方法開發(fā)的藥物作出了概述。

Hancock認(rèn)同對(duì)這些方法最終效果的主流觀點(diǎn)。他表示“我首先是一個(gè)微生物學(xué)家，不論我們?cè)趺纯?，耐藥性的產(chǎn)生似乎是無可避免。”

耐藥性怎么去除

耐藥性又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細(xì)胞對(duì)于治療藥物的耐受性。耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的作用就明顯下降。自20世紀(jì)40年代第一個(gè)抗生素——青霉素應(yīng)用于臨床上以來，目前全世界發(fā)現(xiàn)和半合成得到的抗生素有上萬種，獸醫(yī)臨床上常用的抗生素有近百種，這些抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)于感染性疾病的治療取得了很好的效果，但也使某些細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性，并且不斷出現(xiàn)新的耐藥菌株。如綠膿桿菌對(duì)青霉素和其他天然抗生素具有高度耐藥性。細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)在獸醫(yī)臨床上是一個(gè)極大的問題，它可以使許多常用抗菌藥物的療效降低或失效，造成治療上的極度困難。細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)或基因發(fā)生突變的結(jié)果，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。產(chǎn)生的耐藥性一方面通過遺傳基因可傳給子代，另一方面可傳給敏感菌，使敏感菌不斷成為耐藥菌株。所以，在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用抗生素時(shí)，必須嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)證，避免濫用，防止耐藥菌引起的交叉感染，能用一種抗生素控制的感染不采用多種聯(lián)合應(yīng)用，可用窄譜抗生素的，則不用廣譜抗生素。

抗生素的的耐藥性表現(xiàn)如何?怎樣克服?

最常見的表現(xiàn)是你用某種抗生素白細(xì)胞數(shù)不會(huì)下降，炎癥不會(huì)消退，嚴(yán)重的還會(huì)發(fā)高燒；克服的辦法是不要?jiǎng)硬粍?dòng)就用抗生素，特別是病毒感染的疾病，用抗生素是沒有用的，最常見的濫用抗生素的病就是病毒性感冒。解決的辦法：如果你真的患了某種疾病需要較長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素，建議做藥敏實(shí)驗(yàn)（看細(xì)菌對(duì)哪一種抗生素敏感的實(shí)驗(yàn)），最好一個(gè)星期做一次，避免盲目使用。不知我說清楚了沒？

細(xì)菌耐藥怎么辦？別濫用抗生素

現(xiàn)在又出現(xiàn)了能抵御一切抗生素的NDM-1，實(shí)在是讓人們感到岌岌可危，也許有一天人類患病后無藥可用。 面對(duì)全球性的細(xì)菌耐藥，如果能從根源上找到原因，有可能解決這一難題。細(xì)菌耐藥分為天然耐藥性和獲得耐藥性，前者是指細(xì)菌天生就擁有的耐藥性，而后者是在后天的生存環(huán)境中產(chǎn)生的。例如，當(dāng)人類長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素時(shí)，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使得細(xì)菌對(duì)某種和某些藥物的耐藥性不斷升高。盡管細(xì)菌的天然耐藥和獲得耐藥孰重孰輕存在爭(zhēng)論，但獲得耐藥已經(jīng)是當(dāng)今人與生態(tài)環(huán)境的一個(gè)突出現(xiàn)象。 面對(duì)這種情況，當(dāng)然有不同的對(duì)待方式。一些科學(xué)家認(rèn)為，對(duì)待細(xì)菌耐藥只能用殺傷力更強(qiáng)大的藥物來消滅耐藥菌，這就是大棒政策。因?yàn)槿祟惪梢岳每萍嫉牧α繎?zhàn)勝一切，更何況小小的細(xì)菌。這不僅是一些主流科學(xué)家的觀念，而且更符合大量制藥廠商的利益。在這樣的思路之下新藥研制層出不窮，而針對(duì)細(xì)菌耐藥特點(diǎn)的科研成果也不斷出現(xiàn)。 細(xì)菌耐藥的生物和藥理學(xué)原因有兩個(gè)，一是細(xì)菌基因組上抗生素作用靶點(diǎn)的基因突變，使抗生素失去作用；二是細(xì)菌獲得了編碼特殊酶的基因，這種酶可以分解抗生素，使抗生素失去活性，這樣的基因就是耐藥性基因。這種基因位于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)稱為質(zhì)粒的環(huán)狀DNA上。質(zhì)?？梢詮囊粋€(gè)細(xì)菌進(jìn)入另一個(gè)細(xì)菌，耐藥基因也從一個(gè)細(xì)菌傳到另一個(gè)細(xì)菌。因此，美國(guó)伊利諾依大學(xué)的化學(xué)家保羅·赫根勒特爾發(fā)現(xiàn)了一種可以將攜帶耐藥基因的質(zhì)粒從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)驅(qū)逐出去的方法。從這種原理入手，可以研發(fā)更新的摧毀耐藥細(xì)菌的藥物。 還有研究人員提出，可以針對(duì)細(xì)菌賴以抗藥的酶來殺滅耐藥菌。例如，β-內(nèi)酰胺類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物，而一些細(xì)菌由于有滅活酶或鈍化酶，可以抵御抗生素的攻擊。英國(guó)研究人員這次在南亞和英國(guó)病人身上發(fā)現(xiàn)的這種耐藥菌就是一種擁有β-內(nèi)酰胺酶新基因的細(xì)菌，故稱為“新德里金屬β內(nèi)酰胺酶”，幾乎所有抗生素都對(duì)它無效，其中包括效力最強(qiáng)的碳青霉烯類。

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