生物谷專訪國家青年千人計劃科學家周大鵬教授

生物谷：周教授您好，您主要研究的糖復合物和受體在疾病和免疫方面的具體作用機制是什么？請為大家介紹一下。

周大鵬：糖復合物是在生物進化過程中產(chǎn)生的，比核酸，蛋白更加獨特的一類生物大分子，是生物能量儲備和釋放的主要介質(zhì)，是生物體內(nèi)信息交換和進化過程中各種生物互相對話、互相影響的通訊編碼。在疾病和免疫領域，糖復合物是腫瘤和感染類疾病中介導致病細菌、病毒和癌細胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要生物大分子。臨床上最常用的腫瘤標志物，如CA15——3，CA19——9，CA125，CA242和CA72-4等，都是異常糖基化修飾的糖蛋白或者單純的腫瘤異常糖結構。令人驚訝的是，這些糖復合物的精確結構并沒有搞清楚，診治疾病的精確靶點還是沒有發(fā)現(xiàn)。陳潤生、楊煥明等生命組學領域的院士都曾提到，糖復合物組學研究應該放在與基因組、蛋白組及代謝組同等的層面，從糖組學大數(shù)據(jù)的角度來研究和解決生物醫(yī)學的問題。

糖復合物的結構與核酸、多肽有很大的差異，所以糖復合物和受體結合的規(guī)律也非常獨特。但由于缺乏數(shù)據(jù)，現(xiàn)在還提不出很好的受體是怎樣識別糖的理論。比如識別糖的單克隆抗體，目前全球?qū)嶒炇易隽诉€不到100個，晶體結構解析了不到10個。希望隨著免疫細胞測序技術的發(fā)展，能夠?qū)ψR別糖的抗體組有更多的認識。

生物谷：能否介紹一下您發(fā)現(xiàn)的一些糖復合物抗原？

周大鵬：我和合作者們發(fā)現(xiàn)的最有影響的糖復合物抗原是腫瘤特異表達的粘蛋白MUC1糖肽抗原RPAPGS（GalNAc）TAPPAHG。2012年我課題組在美國安德森癌癥中心發(fā)表了這個候選診治靶點后，很快就有多家公司聯(lián)系中心產(chǎn)業(yè)化辦公室。這是因為這個抗原幾乎在各種腫瘤都表達。Sanofi 等公司早就把MUC1蛋白作為研發(fā)的靶點，但我課題組的研究表明了異常糖基化的精確表位。在此之前，我和合作者們也報道過一些其他糖復合物抗原，如在普林斯頓大學和芝加哥大學Howard Hughes 研究員 Albert Bendelac 實驗室做博士后研究時報道的糖脂類抗原iGb3，在蘇黎世大學Eric Berger 實驗室讀博士時報道的 poly-lactosamine （i抗原）合成酶。但在安德森癌癥中心的這項研究受到更普遍的重視。

生物谷：與蘇黎世大學、普林斯頓大學、芝加哥大學、德州大學安德森癌癥中心這些優(yōu)越的教學科研單位相比，國內(nèi)的科研氛圍怎樣？

周大鵬：醫(yī)學生命科學研究對平臺和資源的依賴性很強。我個人認為，平臺比資源更重要。2008年，曾收到邀請到北京工作?？紤]當時國內(nèi)的平臺還有些弱，加上當時剛獲得的一個NIH的R01基金剛開始，應該按承諾完成有關研究工作，回國的事拖了一段時間。近十年國家發(fā)展很快，現(xiàn)在我所在的同濟大學的平臺與美國差別不大，裴鋼校長、葛均波院士等相關大學領導對我們同濟大學醫(yī)學院非常支持，特別是建立了醫(yī)學院教授到附屬醫(yī)院與臨床專家合作開展轉化醫(yī)學研究的體系和平臺，對開展好醫(yī)學生命科學研究具有巨大的推動作用。

生物谷： 請問在轉化醫(yī)學研究中有沒有遇到什么困難？有哪些心得分享？

周大鵬：轉化醫(yī)學研究高度依賴于基礎研究與臨床團隊的組織協(xié)同。在美國做臨床試驗，驗證診斷和治療靶點，必須由具備從業(yè)資質(zhì)的臨床醫(yī)生來領導。國內(nèi)在這方面還存在嚴重脫節(jié)，處于各種原因和動機，很多機構很多人還將未經(jīng)過臨床醫(yī)生領導的臨床試驗的驗證的轉化醫(yī)學實驗室的發(fā)現(xiàn)作為成果。好的方面是國家層面開始重視并加強管理，越來越多的有關機構和團隊開始認識到這個問題，并在實施中與國際接軌。最近我們同濟大學醫(yī)學院腫瘤研究所所長、肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授驗證了肺癌的7個自身癌變抗原，先獲得中國食藥總局的批準，就是一個代表性的例子。

生物谷：能否為大家簡要介紹一下您所研發(fā)的針對癌癥和細菌病毒的免疫治療藥物和免疫診斷試劑產(chǎn)品？

周大鵬：我們目前側重臨床問題引導的基礎性研究，聚焦于在尋找靶點過程中得到的識別糖復合物的單克隆抗體和T細胞受體。研發(fā)的關鍵是靶點在疾病中的挑選和驗證。不論是診斷還是治療，一個靶點得到企業(yè)界和醫(yī)學界的接受，除了艱苦的努力和溝通外，還需要機遇。成功的研究，應該像陳志南院士發(fā)現(xiàn)的肝癌膜蛋白CD147那樣的工作。遺憾的是，在抗體藥物研發(fā)中，我國目前貢獻過的原創(chuàng)靶點還太少太少。

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