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【獨(dú)家】腫瘤干細(xì)胞之我見——專訪錢程教授

佚名 2023-08-13 00:16:34

編者按:近年來腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cells,TSCs)學(xué)說越來越受到科學(xué)家的關(guān)注

。目前已經(jīng)成功在腦腫瘤
、肺癌
、肝癌
、乳腺癌
、前列腺癌
、結(jié)直腸癌
、皮膚癌等多種惡性腫瘤中成功分離出了腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞的提出為腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)機(jī)制提供了合理解釋
,對于研發(fā)更有效的抗腫瘤藥物及干細(xì)胞和細(xì)胞生物學(xué)研究均具有重大意義

生物谷:腫瘤抗藥是腫瘤治療中的一大難題,腫瘤干細(xì)胞則可能是這一問題的罪魁禍?zhǔn)?div id="d48novz" class="flower left">

。從目前腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展來看,我們是否有希望可以攻克這一難關(guān)
,請為我們分析一下

回答:隨著這些年腫瘤發(fā)病率越來越高,傳統(tǒng)的手術(shù)

、放化療在腫瘤治療面前凸顯出局限性
,腫瘤干細(xì)胞的研究開始受到政府和研究者的極大關(guān)注。經(jīng)過多年的研究
,從證明腫瘤干細(xì)胞的存在
,到區(qū)別于一般腫瘤細(xì)胞的特性研究
、再到腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境間的相互作用,研究者對腫瘤干細(xì)胞有了更加全面的了解
,也就越來越有希望調(diào)控及消滅它
。比如最初為了了解抵抗放化療、導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的這一小群細(xì)胞
,研究者花了很多年去篩選獲取這群細(xì)胞
,應(yīng)運(yùn)而生了諸多的腫瘤干細(xì)胞的分子標(biāo)記物即marker。隨著研究的不斷深入
,研究者逐漸發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞存在異常表達(dá)的基因或異?div id="d48novz" class="flower left">
;罨男盘柾罚@才是它抵抗藥物治療或獲得耐藥的根源
。腫瘤是由許多癌基因和抑癌基因發(fā)生遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)改變所導(dǎo)致的惡性疾病
,因此腫瘤干細(xì)胞的表型也是多變的。同時(shí)這種多變性還表現(xiàn)在它應(yīng)對外界環(huán)境的能力
,包括能夠根據(jù)機(jī)體環(huán)境或微環(huán)境的變化
,調(diào)整自身的增殖或定位,誘化周邊正常組織

從腫瘤干細(xì)胞目前的研究進(jìn)展看

,我們對腫瘤干細(xì)胞的本質(zhì)和它們自身的調(diào)控機(jī)制已越來越多的了解,后續(xù)的事情就是我們從什么角度能夠抑制或消滅它
,我對此還是很有信心的
,我相信通過選擇性殺傷腫瘤干細(xì)胞,解決腫瘤抗藥的一大難題
,只是時(shí)間的問題

生物谷:根據(jù)目前的相關(guān)研究來看,腫瘤干細(xì)胞的研究面臨著哪些困難

回答:腫瘤干細(xì)胞比例低是腫瘤干細(xì)胞研究的一大困難

,無論是腫瘤干細(xì)胞的系統(tǒng)性研究或藥物篩選鑒定都需要基于大量病人體內(nèi)獲得的腫瘤干細(xì)胞,而目前主要還是基于細(xì)胞系或病人來源的原代細(xì)胞
,并不能有效的反映腫瘤患者體內(nèi)的真實(shí)情況
。腫瘤干細(xì)胞的多變性是腫瘤干細(xì)胞研究的另一大困難,從病人體內(nèi)分離獲取的少量腫瘤干細(xì)胞
,缺失有效的體外培養(yǎng)方法
,腫瘤干細(xì)胞在體外極易發(fā)生表型變化。同時(shí)腫瘤干細(xì)胞本身也處于幼稚或原始狀態(tài)
,環(huán)境的些許變化都會(huì)引起腫瘤干細(xì)胞分化
,給進(jìn)一步研究帶來了極大困難。在此基礎(chǔ)上的靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物篩選也存在困難
。因此
,有效的從病人腫瘤組織中獲得腫瘤干細(xì)胞和建立腫瘤干細(xì)胞穩(wěn)定的培養(yǎng)體系
,是本領(lǐng)域需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

生物谷:和傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比

,針對腫瘤干細(xì)胞的診治具有哪些優(yōu)勢

回答: 傳統(tǒng)的腫瘤治療方法如手術(shù)治療、放化療可在一定程度上清除大多數(shù)腫瘤細(xì)胞

。但在絕大多數(shù)情況下
,仍可能存在少數(shù)肉眼不可見和(或)耐藥的腫瘤病灶和細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)
,而在這中間
,目前研究認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞扮演了關(guān)鍵的角色,成為上述過程的重要事件
。只有從根源上消滅這群細(xì)胞才能有效的預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移
,因此結(jié)合傳統(tǒng)治療和針對腫瘤干細(xì)胞的治療能根除腫瘤。另外需要提到的是
,針對腫瘤干細(xì)胞的治療不僅僅是靶向和消滅腫瘤干細(xì)胞
,腫瘤微環(huán)境在腫瘤干細(xì)胞的維持以及促使分化型腫瘤細(xì)胞逆分化為腫瘤干細(xì)胞中發(fā)揮重要的作用,所以阻斷這個(gè)過程也是針對腫瘤干細(xì)胞研究的重要方向

生物谷:近年來

,基因測序、基因編輯等技術(shù)迅速發(fā)展
,并隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出
,受到廣泛關(guān)注。您認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)研究是否可以和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念相結(jié)合
?它們的結(jié)合將會(huì)給這一領(lǐng)域帶來哪些方面的突破

回答:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于分子生物學(xué)、生物信息學(xué)以及基因測序技術(shù)的發(fā)展

,結(jié)合大數(shù)據(jù)的分析
,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷,制定個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案
。在腫瘤治療中
,針對腫瘤干細(xì)胞的診治與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理念是一致的。將腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念相結(jié)合
,可以為針對腫瘤干細(xì)胞的治療帶來一些新的突破:

1

、基于單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)/高通量深度測序技術(shù),可利用腫瘤患者極少的細(xì)胞就能獲得大量的有效數(shù)據(jù)
,為全面、系統(tǒng)的研究腫瘤干細(xì)胞的分子分型
,耐藥機(jī)制和個(gè)性化治療提供依據(jù)
。此外
,我們可利用該技術(shù)對靶向腫瘤干細(xì)胞的小分子化合物、單克隆抗體和免疫治療等進(jìn)行快速
、高效的篩選和驗(yàn)證
,并實(shí)現(xiàn)對疾病的精準(zhǔn)分型、個(gè)性化用藥
、預(yù)后的評估及后續(xù)治療方案的優(yōu)化

2、基因編輯新工具的出現(xiàn)

,可以使研究者能夠方便而精準(zhǔn)的對DNA核苷酸序列進(jìn)行編輯
。在癌癥中有許多癌基因和抑癌基因發(fā)生了遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變。其中
,在由于癌基因或抑癌基因突變累積導(dǎo)致的腫瘤中
,我們可以通過基因編輯的手段如CRISPR-Cas9等對腫瘤患者的突變基因進(jìn)行精確修復(fù)。利用基因編輯技術(shù)快速模擬腫瘤的遺傳學(xué)事件
、建立相關(guān)的腫瘤模型并實(shí)現(xiàn)腫瘤基因組編輯等等
,進(jìn)而將基因編輯技術(shù)應(yīng)用到腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床治療等不同方面
,為腫瘤患者帶來新的治療契機(jī)

生物谷:目前是否有腫瘤干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的案例?您認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞將來在臨床應(yīng)用方面的前景如何

回答:目前有腫瘤干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的案例

,但僅限于臨床試驗(yàn)階段,對于臨床應(yīng)用的廣泛推廣可能還有一段路要走
。例如:新型ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵的抑制劑MS-209
、VX-710和tariquidar可抑制P-gp和MRP1。最新臨床試驗(yàn)顯示MS-209在征服乳腺癌和其他實(shí)體瘤耐藥方面是很有前景的
,臨床批號:NCT00004886
。Tariquidar是另一個(gè)很鼓舞人心的抑制劑,聯(lián)合tariquidar和docetaxel(多西他賽)用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性卵巢癌
、宮頸癌
、肺癌和腎癌等惡性腫瘤,臨床批號NCT00072202
。同樣
,聯(lián)合tariquidar和Dox、依托泊苷(etoposide)
、米托坦(mitotane)和長春新堿(vincristine)正在進(jìn)行原發(fā)性
、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn),臨床批號:NCT00073996。

腫瘤干細(xì)胞將來在臨床應(yīng)用方面的前景:

1

、鑒定腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物將是限制其臨床應(yīng)用的重要方向
,找到針對多種腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物及其與正常干細(xì)胞基因表達(dá)的差異,才能對癥下藥
,確定腫瘤治療新靶點(diǎn)

2、闡明正常干細(xì)胞生理和腫瘤干細(xì)胞病理生理功能的分子調(diào)控途徑以及導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞形成的分子機(jī)制

,選擇與腫瘤干細(xì)胞自我更新相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路予以特異性阻斷
,將是未來治療惡性腫瘤的重要方向之一;

3

、研究腫瘤細(xì)胞群體的異質(zhì)性并針對腫瘤干細(xì)胞的特性設(shè)計(jì)綜合性的治療方案

此外,通過設(shè)法改變腫瘤微環(huán)境

,誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化也是靶向腫瘤干細(xì)胞的治療策略之一

目前,在腫瘤的治療過程中

,以小分子抑制劑
、單克隆抗體和融合蛋白為主的其它各種靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物也在逐步開發(fā)并進(jìn)行臨床試驗(yàn),另外靶向腫瘤干細(xì)胞的免疫細(xì)胞治療也是將來重要的發(fā)展方向
?div id="m50uktp" class="box-center"> ?傊阅[瘤干細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療策略
,將為徹底治愈癌癥帶來新的希望

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,因此晚飯也盡量早吃
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