【獨家】腫瘤干細(xì)胞之我見——專訪錢程教授

編者按：近年來腫瘤干細(xì)胞（tumor stem cells，TSCs）學(xué)說越來越受到科學(xué)家的關(guān)注。目前已經(jīng)成功在腦腫瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中成功分離出了腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞的提出為腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)機制提供了合理解釋，對于研發(fā)更有效的抗腫瘤藥物及干細(xì)胞和細(xì)胞生物學(xué)研究均具有重大意義。

生物谷：腫瘤抗藥是腫瘤治療中的一大難題，腫瘤干細(xì)胞則可能是這一問題的罪魁禍?zhǔn)?。從目前腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展來看，我們是否有希望可以攻克這一難關(guān)，請為我們分析一下？

回答：隨著這些年腫瘤發(fā)病率越來越高，傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療在腫瘤治療面前凸顯出局限性，腫瘤干細(xì)胞的研究開始受到政府和研究者的極大關(guān)注。經(jīng)過多年的研究，從證明腫瘤干細(xì)胞的存在，到區(qū)別于一般腫瘤細(xì)胞的特性研究、再到腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境間的相互作用，研究者對腫瘤干細(xì)胞有了更加全面的了解，也就越來越有希望調(diào)控及消滅它。比如最初為了了解抵抗放化療、導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的這一小群細(xì)胞，研究者花了很多年去篩選獲取這群細(xì)胞，應(yīng)運而生了諸多的腫瘤干細(xì)胞的分子標(biāo)記物即marker。隨著研究的不斷深入，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞存在異常表達(dá)的基因或異?；罨男盘柾?，這才是它抵抗藥物治療或獲得耐藥的根源。腫瘤是由許多癌基因和抑癌基因發(fā)生遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)改變所導(dǎo)致的惡性疾病，因此腫瘤干細(xì)胞的表型也是多變的。同時這種多變性還表現(xiàn)在它應(yīng)對外界環(huán)境的能力，包括能夠根據(jù)機體環(huán)境或微環(huán)境的變化，調(diào)整自身的增殖或定位，誘化周邊正常組織。

從腫瘤干細(xì)胞目前的研究進(jìn)展看，我們對腫瘤干細(xì)胞的本質(zhì)和它們自身的調(diào)控機制已越來越多的了解，后續(xù)的事情就是我們從什么角度能夠抑制或消滅它，我對此還是很有信心的，我相信通過選擇性殺傷腫瘤干細(xì)胞，解決腫瘤抗藥的一大難題，只是時間的問題。

生物谷：根據(jù)目前的相關(guān)研究來看，腫瘤干細(xì)胞的研究面臨著哪些困難？

回答：腫瘤干細(xì)胞比例低是腫瘤干細(xì)胞研究的一大困難，無論是腫瘤干細(xì)胞的系統(tǒng)性研究或藥物篩選鑒定都需要基于大量病人體內(nèi)獲得的腫瘤干細(xì)胞，而目前主要還是基于細(xì)胞系或病人來源的原代細(xì)胞，并不能有效的反映腫瘤患者體內(nèi)的真實情況。腫瘤干細(xì)胞的多變性是腫瘤干細(xì)胞研究的另一大困難，從病人體內(nèi)分離獲取的少量腫瘤干細(xì)胞，缺失有效的體外培養(yǎng)方法，腫瘤干細(xì)胞在體外極易發(fā)生表型變化。同時腫瘤干細(xì)胞本身也處于幼稚或原始狀態(tài)，環(huán)境的些許變化都會引起腫瘤干細(xì)胞分化，給進(jìn)一步研究帶來了極大困難。在此基礎(chǔ)上的靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物篩選也存在困難。因此，有效的從病人腫瘤組織中獲得腫瘤干細(xì)胞和建立腫瘤干細(xì)胞穩(wěn)定的培養(yǎng)體系，是本領(lǐng)域需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

生物谷：和傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，針對腫瘤干細(xì)胞的診治具有哪些優(yōu)勢？

回答： 傳統(tǒng)的腫瘤治療方法如手術(shù)治療、放化療可在一定程度上清除大多數(shù)腫瘤細(xì)胞。但在絕大多數(shù)情況下，仍可能存在少數(shù)肉眼不可見和（或）耐藥的腫瘤病灶和細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)，而在這中間，目前研究認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞扮演了關(guān)鍵的角色，成為上述過程的重要事件。只有從根源上消滅這群細(xì)胞才能有效的預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此結(jié)合傳統(tǒng)治療和針對腫瘤干細(xì)胞的治療能根除腫瘤。另外需要提到的是，針對腫瘤干細(xì)胞的治療不僅僅是靶向和消滅腫瘤干細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境在腫瘤干細(xì)胞的維持以及促使分化型腫瘤細(xì)胞逆分化為腫瘤干細(xì)胞中發(fā)揮重要的作用，所以阻斷這個過程也是針對腫瘤干細(xì)胞研究的重要方向。

生物谷：近年來，基因測序、基因編輯等技術(shù)迅速發(fā)展，并隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出，受到廣泛關(guān)注。您認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)研究是否可以和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念相結(jié)合？它們的結(jié)合將會給這一領(lǐng)域帶來哪些方面的突破？

回答：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于分子生物學(xué)、生物信息學(xué)以及基因測序技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合大數(shù)據(jù)的分析，實現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定個性化的疾病預(yù)防和治療方案。在腫瘤治療中，針對腫瘤干細(xì)胞的診治與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理念是一致的。將腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念相結(jié)合，可以為針對腫瘤干細(xì)胞的治療帶來一些新的突破：

1、基于單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)/高通量深度測序技術(shù)，可利用腫瘤患者極少的細(xì)胞就能獲得大量的有效數(shù)據(jù)，為全面、系統(tǒng)的研究腫瘤干細(xì)胞的分子分型，耐藥機制和個性化治療提供依據(jù)。此外，我們可利用該技術(shù)對靶向腫瘤干細(xì)胞的小分子化合物、單克隆抗體和免疫治療等進(jìn)行快速、高效的篩選和驗證，并實現(xiàn)對疾病的精準(zhǔn)分型、個性化用藥、預(yù)后的評估及后續(xù)治療方案的優(yōu)化。

2、基因編輯新工具的出現(xiàn)，可以使研究者能夠方便而精準(zhǔn)的對DNA核苷酸序列進(jìn)行編輯。在癌癥中有許多癌基因和抑癌基因發(fā)生了遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變。其中，在由于癌基因或抑癌基因突變累積導(dǎo)致的腫瘤中，我們可以通過基因編輯的手段如CRISPR-Cas9等對腫瘤患者的突變基因進(jìn)行精確修復(fù)。利用基因編輯技術(shù)快速模擬腫瘤的遺傳學(xué)事件、建立相關(guān)的腫瘤模型并實現(xiàn)腫瘤基因組編輯等等，進(jìn)而將基因編輯技術(shù)應(yīng)用到腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床治療等不同方面，為腫瘤患者帶來新的治療契機。

生物谷：目前是否有腫瘤干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的案例？您認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞將來在臨床應(yīng)用方面的前景如何？

回答：目前有腫瘤干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的案例，但僅限于臨床試驗階段，對于臨床應(yīng)用的廣泛推廣可能還有一段路要走。例如：新型ABC轉(zhuǎn)運泵的抑制劑MS-209、VX-710和tariquidar可抑制P-gp和MRP1。最新臨床試驗顯示MS-209在征服乳腺癌和其他實體瘤耐藥方面是很有前景的，臨床批號：NCT00004886。Tariquidar是另一個很鼓舞人心的抑制劑，聯(lián)合tariquidar和docetaxel（多西他賽）用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性卵巢癌、宮頸癌、肺癌和腎癌等惡性腫瘤，臨床批號NCT00072202。同樣，聯(lián)合tariquidar和Dox、依托泊苷（etoposide）、米托坦（mitotane）和長春新堿（vincristine）正在進(jìn)行原發(fā)性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)惡性腫瘤患者的臨床試驗，臨床批號：NCT00073996。

腫瘤干細(xì)胞將來在臨床應(yīng)用方面的前景：

1、鑒定腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物將是限制其臨床應(yīng)用的重要方向，找到針對多種腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物及其與正常干細(xì)胞基因表達(dá)的差異，才能對癥下藥，確定腫瘤治療新靶點；

2、闡明正常干細(xì)胞生理和腫瘤干細(xì)胞病理生理功能的分子調(diào)控途徑以及導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞形成的分子機制，選擇與腫瘤干細(xì)胞自我更新相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路予以特異性阻斷，將是未來治療惡性腫瘤的重要方向之一；

3、研究腫瘤細(xì)胞群體的異質(zhì)性并針對腫瘤干細(xì)胞的特性設(shè)計綜合性的治療方案；

此外，通過設(shè)法改變腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化也是靶向腫瘤干細(xì)胞的治療策略之一。

目前，在腫瘤的治療過程中，以小分子抑制劑、單克隆抗體和融合蛋白為主的其它各種靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物也在逐步開發(fā)并進(jìn)行臨床試驗，另外靶向腫瘤干細(xì)胞的免疫細(xì)胞治療也是將來重要的發(fā)展方向?？傊?，以腫瘤干細(xì)胞為靶點的抗腫瘤治療策略，將為徹底治愈癌癥帶來新的希望。

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