新藥開發(fā)從哪開始、到哪結(jié)束(藥理學(xué)的發(fā)展簡史)

2016年10月14日訊 今天LifeSciVC的著名博主Bruce Booth發(fā)表一篇博文分析2011-2016年FDA批準(zhǔn)藥物的發(fā)源與完成廠家。這五年FDA共批準(zhǔn)170個新分子藥物，其中65%從小生物技術(shù)公司開始，但是69%是由最大的25個藥廠最后完成報批上市。這些藥物中有125個有預(yù)測峰值銷售數(shù)據(jù)，大藥廠上市藥物的峰值銷售是小藥廠的2倍（15億對7億），而大藥廠無論是收購還是自己開始的項目峰值銷售非常接近（15.5對14.5億），這兩點都說明大企業(yè)更需要大產(chǎn)品。這些藥物中有54%曾經(jīng)得到VC的支持。

所有項目都是有一定商業(yè)潛力才能開始，但是大藥廠立項通常受自己產(chǎn)品戰(zhàn)略、銷售隊伍、以及類似宏觀設(shè)施的限制。而小公司則沒有這些限制，有更大自由度追逐技術(shù)上更有區(qū)分度的項目。目前看新藥的顛覆性在項目開始時幾乎沒人能預(yù)測，這一點大藥廠和小型企業(yè)同樣無能為力。正是因為我們對早期項目預(yù)測能力非常有限，所以多元化是更有效發(fā)現(xiàn)策略，所以更自由的小公司發(fā)現(xiàn)了更多有區(qū)分的新藥。當(dāng)然小公司項目數(shù)量上也超過大公司，所以即使比例一樣也會發(fā)現(xiàn)更多項目。

二期臨床以后項目的失敗率已經(jīng)比較低，主要看誰有資本、技術(shù)、和膽量去找出那50%會成功的項目。晚期開發(fā)成功率雖高但玩法更復(fù)雜，這包括龐大的開發(fā)團隊和與FDA的溝通能力等。成功率高意味著可控性更強，所以對無謂犧牲更不能容忍。晚期開發(fā)賭注也大得多，一著不慎滿盤皆輸。最近施貴寶Checkmate026失敗損失350億美元市值是個突出的例子。所以雖然小企業(yè)發(fā)現(xiàn)了多數(shù)候選藥物，但是多數(shù)情況下大企業(yè)決定最后哪個產(chǎn)品有機會上市。哪些即沒被大藥廠看中，小藥廠也無力開發(fā)的項目則成了無頭案，難以估計多少如果有人投資也可能會上市。但制藥界有個著名的Feuerstein-Ratain規(guī)則，即抗癌藥企業(yè)如果市值低于三億美元無法上市新藥，目前尚未有例外，說明至少在腫瘤領(lǐng)域投資者和大藥廠眼光還可以。

這些數(shù)據(jù)第一眼看去似乎表面大藥廠更擅長開發(fā)和報批，而小型公司更擅長創(chuàng)新和發(fā)現(xiàn)新產(chǎn)品。這可能有一定道理，但是因為有多個其它因素混在一起，所以并不容易分清到底哪個因素是主要驅(qū)動。如果中早期項目交易價格合理，大藥廠早期則不需要面面俱到，可以在更符合自己戰(zhàn)略優(yōu)勢和更高回報領(lǐng)域重點投入，雖然這樣會漏掉很多項目。而中小企業(yè)到了晚期開發(fā)也沒必要玩俄羅斯輪盤，不成功則成仁。大藥廠和小型生物技術(shù)公司已經(jīng)形成一個不可分割的生態(tài)系統(tǒng)。

藥理學(xué)的發(fā)展簡史

早期經(jīng)驗積累
公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物365種。
唐代的《新修本草》，是我國第一部藥典，收載藥物884種。
明朝李時珍的《本草綱目》，是一科學(xué)巨著，歷時27載，全書190萬字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播，是藥物發(fā)展史上的光輝一頁。
相關(guān)學(xué)科發(fā)展
天然藥物活性成分的提?。喝鐔岱取⒖鼘?、阿托品、依米丁、士的寧、可卡因等?；瘜W(xué)、生理學(xué)的進(jìn)展促成了藥理學(xué)的誕生，R.Buchheim創(chuàng)建了藥理學(xué)學(xué)科，成為全世界第一位藥理學(xué)教授。|
藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透，彼此借鑒和促進(jìn)，已衍生出許多分支學(xué)科。
發(fā)展史
遠(yuǎn)古時代人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實踐經(jīng)驗有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導(dǎo)瀉、楝實祛蟲、柳皮退熱等。以后在宗教迷信與邪惡斗爭及封建君王尋求享樂與長壽中藥物也有所發(fā)展。但更多的是將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草，這在我國及埃及、希臘、印度等均有記載，例如在公元一世紀(jì)前后我國的《神農(nóng)本草經(jīng)》及埃及的《埃伯斯醫(yī)藥籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝
李時珍的《本草綱目》(1596)在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻(xiàn)，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作，全書共52卷，約190萬字，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，是現(xiàn)今研究中藥的必讀書籍，在國際上有七種文字譯本流傳。在西歐文藝復(fù)興時期(十四世紀(jì)開始)后，人們的思維開始擺脫宗教束縛，認(rèn)為事各有因，只要客觀觀察都可以認(rèn)識。瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學(xué)說，結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時代。后來英國解剖學(xué)家W.Harvey (1578-1657)發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學(xué)新紀(jì)元。
人們生活水平提高要求更多更好的新藥，藥物科學(xué)的發(fā)展為新藥開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件，市場經(jīng)濟競爭也促進(jìn)了新藥快速發(fā)展。美國食品與藥物管理局(FDA)近十年來每年批準(zhǔn)上市的新藥都在20種以上。我國近年來引進(jìn)新藥品種很多，但需要加快創(chuàng)新。新藥開發(fā)是一個非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程，各藥雖然不盡相同，藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓藥都能降低血壓，但降壓藥并不都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥、延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需有一個逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對病人的療效和安全，新藥開發(fā)不僅需要可靠的科學(xué)實驗結(jié)果，各國政府還對新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)，對人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟權(quán)益予以法律保障。 新藥來源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學(xué)物質(zhì)。過去選藥主要方法是依靠實踐經(jīng)驗，現(xiàn)在可以根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)找尋近親品種進(jìn)行篩選或從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品，然后進(jìn)行藥理篩選。近年來對于機體內(nèi)在抗病物質(zhì)(蛋白成分)利用DNA基因重組技術(shù)，即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能夠迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物。此外，還可對現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造(半合成)或改變劑型，也可獲得療效更好，毒性更小或應(yīng)用更方便的藥物。
新藥研究過程大致可分三步，即臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。臨床前研究包括用動物進(jìn)行的系統(tǒng)藥理研究及急慢性毒性觀察。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗前還需要測定該藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布及消除消除過程。臨床前研究是要弄清新藥的作用譜及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。在經(jīng)過
藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗。目的在于保證用藥安全。 臨床研究首先在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性，找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機分組、設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照(對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照)，并盡量采用雙盲法(病人及醫(yī)護人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤?觀察，然后進(jìn)行治療結(jié)果統(tǒng)計分析，客觀地判斷療效。與其同時還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測計算藥動學(xué)數(shù)據(jù)(詳?shù)谌?。受試病例數(shù)一般不應(yīng)少于300例，先在一個醫(yī)院以后可擴大至三個以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。對那些需要長期用藥的新藥，應(yīng)有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)過藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。
售后調(diào)研(postmarketing surveillance)是指新藥問市后進(jìn)行的社會性考查與評價，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效(包括無效病例)。藥物只能依靠廣大用藥者(醫(yī)生及病人)才能作出正確的歷史性評。

新藥臨床研究的分期及各期特點?

臨床試驗的原則和方法——新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容

一、新藥臨床試驗方案設(shè)計要求
1．遵守有關(guān)的法規(guī)體系
臨床試驗應(yīng)遵守有關(guān)法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規(guī)是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規(guī)更詳細(xì)具體、與法規(guī)保持一致，但指南的要求是非強制性的。
2．試驗方案的制定
試驗方案依據(jù)“重復(fù)、對照、隨機、均衡”的原則制定。實例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗
二、新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容
新藥臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數(shù)也不盡相同，表2列出了4期新藥臨床試驗的主要內(nèi)容和特點。
1．新藥臨床I期
為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎(chǔ)上，將新療法開始用于人類的試驗。目的在于了解劑量反應(yīng)與毒性．進(jìn)行初步的安全性評價，研究人體對新藥的耐受性及藥代動力學(xué)，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20至30例。
2．新藥臨床II期
主要對新藥的有效性、安全性進(jìn)行初步評價，確定給藥劑量。一般采用嚴(yán)格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。我國現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗組和對照組的例數(shù)都不得低于100例。需注意診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、權(quán)威性和統(tǒng)一性。要根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇恰當(dāng)?shù)挠^測指標(biāo)，包括診斷指標(biāo)、療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)。選擇指標(biāo)時，應(yīng)注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關(guān)性和可操作性。參照臨床前試驗和Ⅰ期臨床試驗的實際情況制定藥物的劑量研究方案。應(yīng)有符合倫理學(xué)要求的中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)和個別受試對象退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)。對不良事件、不良反應(yīng)的觀測、判斷和及時處理都應(yīng)作出具體規(guī)定。應(yīng)有嚴(yán)格的觀測、記錄及數(shù)據(jù)管理制度。試驗結(jié)束后，對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，由有關(guān)人員對藥物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結(jié)論。
3．新藥臨床III期
為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進(jìn)一步驗證和評價藥品的有效性和安全性。試驗組例數(shù)一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1：3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。可根據(jù)本期試驗的目的調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)擴大特殊受試人群，進(jìn)一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新藥臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后的實際應(yīng)用過程中加強監(jiān)測，在更廣泛、更長期的實際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)。可采用多形式的臨床應(yīng)用和研究。Ⅳ期臨床試驗一般可不設(shè)對照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。 本期試驗應(yīng)注意考察不良反應(yīng)、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并評估遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響。
表2. 新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容
分期研究類型研究目的舉例
I期人體藥理學(xué)評價耐受性；藥物動力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評價藥物活性。單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)研究；藥物相互作用研究。
II期探索治療作用研究對目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設(shè)計、終點、方法學(xué)提供依據(jù)使用替代或藥理學(xué)終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進(jìn)行相對短期的最早期試驗；劑量-效應(yīng)探索研究。
III期確證治療作用說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風(fēng)險關(guān)系評價提供足夠依據(jù)以支持注冊；確立劑量-效應(yīng)關(guān)系。良好的對照研究以確證療效；隨機平行的劑量-效應(yīng)研究；臨床安全性研究；死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；大規(guī)模試驗。
IV期臨床應(yīng)用改進(jìn)對藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風(fēng)險關(guān)系的認(rèn)識；確定較少見的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；比較療效研究；其他治療終點的研究；大規(guī)模試驗；藥物經(jīng)濟學(xué)研究

三、新藥臨床試驗應(yīng)注意的事項
在臨床試驗的實施過程中，必須注意：
1. 設(shè)立倫理委員會并明確其職能，參試者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數(shù)；
2. 分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現(xiàn)緊急情況時緊急解盲的程序；
3. 對照藥物選擇(安慰劑)，療效指標(biāo)的選??；
4. 隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報告表的設(shè)計、填寫、管理；
6. 數(shù)據(jù)的核對、錄入和計算機數(shù)據(jù)庫的設(shè)計、維護和管理；
7. 出現(xiàn)失訪和中途退出等事件時的對策；
8. 第三方監(jiān)察機構(gòu)的設(shè)立和職責(zé)；
9. 中期分析計劃，中期分析解盲程序，統(tǒng)計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個實施過程中所有資料的歸檔、責(zé)任人的簽名等。

新藥開發(fā)常采用的方法有哪些,并舉例說明

開發(fā)新藥的途徑：

1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進(jìn)行篩選醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)|搜集整理。如甘味藥（人參、黨參、黃芪）能補能緩，是因其大部分所含成份都是機體代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。

2.對現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應(yīng)用方便的藥物。從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。

3.對內(nèi)體抗病物質(zhì)（蛋白質(zhì)）利用DNA重組技術(shù)（DNA的特異性基因片段的分離和植入細(xì)菌或酵母細(xì)胞快速生長，以獲得所需的蛋白質(zhì)藥物的篩選）。

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