ESMO2016：百時(shí)美PD-1免疫療法Opdivo治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）再獲新數(shù)據(jù)

2016年10月13日訊 PD-1/PD-L1免疫治療領(lǐng)域的王者百時(shí)美施貴寶（BMS）近日在丹麥?zhǔn)锥几绫竟?016年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO2016）上公布了PD-1免疫療法Opdivo（nivolumab）治療晚期膀胱癌的一項(xiàng)II期臨床研究CheckMate-275的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)單組研究，在270例鉑難治、轉(zhuǎn)移性或不可切除性尿路上皮癌（mUC）患者中開展，其中PD-L1表達(dá)≥1%的患者比例為46%，PD-L1表達(dá)≥5%的患者比例為30%。

數(shù)據(jù)顯示，患者接受Opdivo治療后，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為19.26%（95% CI：15.0-24.9）；研究中，在PD-L1表達(dá)組和不表達(dá)組均觀察到了緩解，PD-L1表達(dá)水平較高的患者中觀察到了較高的ORR，具體為：PD-L1表達(dá)≥1%的患者組中，確認(rèn)的ORR為23.8%（95% CI:16.5-32.3）；PD-L1表達(dá)＜1%的患者組中，確認(rèn)的ORR為16.1%（95% CI:10.5-23.1）；PD-L1≥5%的患者組中，確認(rèn)的ORR為28.4%（95% CI:18.9-39.5）；PD-L1表達(dá)＜5%的患者組中，確認(rèn)的ORR為15.8%（95% CI:10.8 -21.8）。

在實(shí)現(xiàn)緩解的52例患者中，實(shí)現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為1.9個(gè)月（1.6-5.9個(gè)月）；最低隨訪6個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）在全部患者中尚未達(dá)到，77%的患者繼續(xù)緩解。

無進(jìn)展生存期（PFS）方面，在全部患者中的中位PFS為2.0個(gè)月（95% CI:1.87-2.63）；在PD-L1＜1%的患者中，中位PFS為1.87個(gè)月（95% CI:1.77-2.04）；在PD-L1≥1%的患者中，中位PFS為3.55個(gè)月（95% CI:1.94-3.71）。

總生存期（OS）方面，在全部患者中的中位OS為8.74個(gè)月（95% CI:6.05-N.A.）；在PD-L1＜1%的患者中，中位OS為5.95個(gè)月（95% CI:4.30-8.08）；在PD-L1≥1%的患者中，中位OS為11.3個(gè)月（95% CI:95% CI:8.74-N.A.）。

安全性方面，該研究中Opdivo的安全性與該藥在其他類型腫瘤中的安全性保持一致。接受Opdivo治療的270例患者中，64.4%經(jīng)歷了治療相關(guān)的任何級(jí)別的不良事件（AE），其中3或4級(jí)為17.8%。最常報(bào)道的治療相關(guān)的任何級(jí)別不良事件包括：疲勞（16.7%）、皮膚瘙癢（9.3%）、腹瀉（8.9%）、食欲下降（8.1%）、甲狀腺功能減退癥（7.8%）、惡心（7%）、乏力（5.9%）、皮疹（5.9%）和發(fā)熱（5.6%）。最常見的3-4級(jí)不良事件包括：疲勞（1.9%）、腹瀉（1.9%）、乏力（1.5%）、皮疹（1.1%）。總體上，因治療相關(guān)的任何等級(jí)不良事件導(dǎo)致的停藥率為4.8%，3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥率為3.0%。

膀胱癌免疫治療領(lǐng)域：羅氏Tecentriq是獲批治療mUC的首個(gè)PD-1/PD-L1藥物

今年5月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)羅氏腫瘤免疫療法Tecentriq（atezolizumab）治療尿路上皮癌（UC），成為獲批治療這類癌癥的首個(gè)PD-1/PD-L1免疫療法。今年6月底，F(xiàn)DA授予百時(shí)美Opdivo治療mUC的突破性藥物資格，今年9月，歐洲藥品管理局（EMA）正式受理Opdivo治療mUC的申請(qǐng)文件。今年2月，阿斯利康的durvalumab在美國(guó)監(jiān)管方面也獲得了治療mUC的突破性藥物資格。

尿路上皮癌（UC）是最常見類型的膀胱癌，約占所有膀胱癌病例的90%。晚期階段的患者面臨著非常高的疾病復(fù)發(fā)和惡化率，導(dǎo)致該領(lǐng)域存在遠(yuǎn)未滿足的巨大醫(yī)療需求。在全球范圍內(nèi)，膀胱癌是第九大最常確診的癌癥類型，據(jù)估計(jì)，每年新增43萬例，死亡超過16.5萬例。大多數(shù)膀胱癌在較早的階段確診，但疾病復(fù)發(fā)和惡化率非常高，大約78%的患者在5年內(nèi)會(huì)經(jīng)歷病情復(fù)發(fā)或惡化。生存率取決于癌癥所處的階段和類型，對(duì)于IV階段膀胱癌，5年存活率僅為15%。

PD-1與PD-L1有什么區(qū)別

什么是PD-L1、PD-1免疫療法?
PD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為Programmed Death 1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。
PD-L1抑制劑工作原理
PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字 Programmed Cell Death-Ligand 1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1(PD-1)與細(xì)胞程式死亡-配體1(PD-L1)結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低T細(xì)胞的增生。
PD-L1/PD-1抑制劑工作原理
PD-1的代表藥有:
默沙東的Keytruda(商品名：Pembrolizumab)是在美國(guó)第一個(gè)上市的PD-1抑制劑，作為二線療法治療晚期黑色素瘤。目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等領(lǐng)域都在進(jìn)行腫瘤免疫療法的研究。
PD-L1/PD-1藥物Keytruda
百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo(藥物名：Nibolumab)，它于2014年獲得FDA首次批準(zhǔn)Opdivo進(jìn)行治療黑色素瘤患者人群。
PD-L1/PD-1藥物Opdivo
PD-L1的代表藥有：
Tecentriq(藥物名：Atezolizumab)是第一個(gè)PD-L1抑制劑，也是第一個(gè)獲批用于治療該腫瘤的免疫治療藥物，它由羅氏研發(fā)
PD-L1/PD-1藥物Tecentriq
Imfinzi是由阿斯利康公司研發(fā)的一種PD-L1抑制劑，在2017年首次獲得FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。
PD-L1/PD-1藥物Imfinzi
日前PD-1抑制劑（Opdivo、Keytruda）已經(jīng)宣布于內(nèi)地上市，這對(duì)很多患者而言無疑是最大的喜訊。但緊接而來的是，面對(duì)龐大的癌患人群基數(shù)，內(nèi)地醫(yī)院（或藥房）是否能及時(shí)供應(yīng)？這是一個(gè)急需解決的問題。且免疫治療藥物何時(shí)納入醫(yī)保等問題也是目前癌患群體比較關(guān)注的問題，可病不等人。
世界級(jí)海港城-香港，擁有著得天獨(dú)厚的地理位置，資本主義制度下的環(huán)境，與國(guó)際接軌的醫(yī)療水平，香港綜合腫瘤中心就是依賴如此優(yōu)勢(shì)，為更多有需求的患者提供與國(guó)際接軌的最新治療方案及藥物，在肺癌、大腸癌、乳癌等重大疾病治療上有著成熟的臨床實(shí)力，2015年香港綜合腫瘤中心與維港健康達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系，通過維港健康可直接預(yù)約中心的腫瘤科專科醫(yī)生，在醫(yī)生診斷下患者是否適用PD-1/PD-L1免疫治療更可直接獲知，更可直接用藥。
香港綜合腫瘤中心作為亞洲第一家及香港唯一一家日間綜合腫瘤診治中心，提供優(yōu)質(zhì)和完善的一站式、跨專業(yè)癌癥診斷與治療服務(wù)，確保每一位患者均可以得到綜合的專業(yè)意見和最適切的治療方案。最新PD-L1抑制劑Tecentriq被批準(zhǔn)適用于尿路上皮癌，據(jù)最新臨床研究，在肝癌的二線聯(lián)合治療中添加Tecentriq，有積極進(jìn)展。
對(duì)于大多數(shù)晚期實(shí)體瘤而言，生存期延長(zhǎng)超過2.5～6個(gè)月才能被認(rèn)為是有臨床意義。PD-1抗體和PD-L1抗體在敏感人群可以輕而易舉地達(dá)到上述要求，發(fā)掘預(yù)測(cè)療效的標(biāo)志物和設(shè)計(jì)合理的聯(lián)合免疫治療將是近期腫瘤免疫治療的研究重點(diǎn)。由于PD-1抗體和PD-L1抗體作用機(jī)制的細(xì)微區(qū)別，以PD-L1抗體為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可能具有更大的市場(chǎng)潛力。

國(guó)內(nèi)和國(guó)外PD-1抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥分別有哪些？

O藥、K藥以FDA為準(zhǔn)，只要國(guó)際上獲批的適應(yīng)癥，在國(guó)內(nèi)使用都是認(rèn)可的，只不過贈(zèng)藥并非覆蓋全癌種。

歐狄沃 ? Opdivo：? ? 非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、頭頸鱗癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌（膀胱癌）、肝癌、胃腺癌（食管癌）。 ? ?

可瑞達(dá) Keytruda? ：? 黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌及胃食管交界處腺瘤、MSI-H/dMMR實(shí)體瘤、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、Merkel細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、B細(xì)胞淋巴瘤。 ? ?

拓益：? ? 既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 ? ?

達(dá)伯舒：? ? 治療經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 ? ?

艾立妥：? ? 治療經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 ? ?

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