PNAS：讓抗癌藥“歪打正著”的研發(fā)策略

2016年10月11日訊 多年來，挪威卑爾根大學(xué)（University of Bergen）的Karl-Henning Kalland教授和Xisong Ke博士一直致力于研究腫瘤的演進(jìn)，與在這當(dāng)中發(fā)揮重要角色的細(xì)胞間信息傳遞機(jī)制，以找到可以阻斷癌細(xì)胞間信息交流的潛在藥物分子，從而避免癌細(xì)胞接受到促使其生長(zhǎng)和擴(kuò)散的信息。為此，他們對(duì)上千上萬個(gè)化學(xué)特性已知的小分子進(jìn)行了測(cè)試和篩選，其中既有從傳統(tǒng)中藥材中分離出的小分子，也有已經(jīng)獲批上市的藥物。

這其實(shí)代表著近年來在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐漸興起的一種研發(fā)思路，去挖掘已知藥物的新用途，即“老藥新用”或“藥物重定位”（drug repurposing）。這種策略的好處之一就是，人們對(duì)上述藥物的耐受性、在人體內(nèi)的遞送特征和動(dòng)力學(xué)早已有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識(shí)，因此可以更有效和更安全地使用這些藥物。更重要的是，比起從頭開始的新藥研發(fā)，開發(fā)“老藥新用”所需的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本都要小很多。

雖然這絕不是一件易事，但是我們?nèi)匀豢吹搅丝上驳耐黄?。最近，Yi Qu和Xisong Ke博士發(fā)現(xiàn)，本是作為受體酪氨酸激酶的抑制劑獲批上市的腎癌藥物axitinib，竟由于一種“脫靶效應(yīng)”--阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性--使其具備了抑制其他類型腫瘤的能力。說白了，這其實(shí)就像是一種“歪打正著”。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路中可以發(fā)生多種常見的致癌突變，后者會(huì)使該通路異?；罨．?dāng)沒有Wnt蛋白的激發(fā)信號(hào)時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子β-catenin往往會(huì)被一個(gè)含有抑癌蛋白APC和E3泛素連接酶βTrCP的復(fù)合物所降解。相反，當(dāng)Wnt信號(hào)出現(xiàn)時(shí)，上述復(fù)合物的降解活性就會(huì)被抑制，使得β-catenin得以被留存下來并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，以發(fā)揮其基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，促使細(xì)胞走向癌變。

長(zhǎng)期以來，Wnt/β-catenin信號(hào)通路就被科學(xué)家們認(rèn)為具備成為癌癥治療靶點(diǎn)的潛力。然而，人們至今一直沒有開發(fā)出靶向這一通路的有效抗癌藥物。不過，Yi Qu和Xisong Ke研究團(tuán)隊(duì)最近的工作為解決這一問題帶來了希望，其成果發(fā)表在近期的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

他們發(fā)現(xiàn)，在不含axitinib已知靶點(diǎn)的人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，axitinib可通過一種不依賴APC和βTrCP的途徑，顯著降低β-catenin的水平。原來，axitinib加強(qiáng)了另一種E3泛素連接酶SHPRH的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)了其借助蛋白酶體對(duì)β-catenin的降解。于是，癌細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性被抑制，且擾亂了癌細(xì)胞的正常分裂活動(dòng)--不對(duì)稱分裂和遺傳物質(zhì)分配異常發(fā)生的概率大大提高。不僅如此，在小鼠腺瘤模型中，axitinib顯著抑制了腫瘤的發(fā)生。

“僅僅阻斷上述信號(hào)傳導(dǎo)通路雖然并不能治愈癌癥，但卻可為抗擊癌癥添上一把火，” Karl-Henning Kalland教授說道：“癌癥必需用一套聯(lián)合的手段去打敗?！?/p>

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