2016年10月11日訊 自噬反應(yīng)是什么?它能治療癌癥和神經(jīng)疾病嗎?上周的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎一經(jīng)公布,就有許多人對它報以了高度的期望。這或許是諾貝爾獎得主不能承受之重--在諾貝爾獎的光環(huán)下,所有人都期待一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)能立即攻克許多難治的疾病。然而實際上,一個天才的發(fā)現(xiàn)和真正的臨床應(yīng)用之間,道阻且長。過高的期望非但起不到幫助,有時還適得其反。
一個從線蟲開始的旅程
RNAi技術(shù)的故事要從線蟲說起。時間回到上世紀(jì)90年代初,當(dāng)科學(xué)家們在研究線蟲體內(nèi)的基因表達(dá)時,發(fā)現(xiàn)他們能夠通過干擾線蟲細(xì)胞中的RNA去左右這一過程。就這樣,Andrew Z. Fire博士和Craig C. Mello博士于1998年在《Nature》上發(fā)表了那篇里程碑式的論文,把這項對于醫(yī)學(xué)研究具有重大啟示的發(fā)現(xiàn)公布于世--特定線蟲基因的表達(dá)可專一性且高效地被人為“沉默”。
許多疾病的發(fā)生正是由于錯誤折疊或功能異常的蛋白質(zhì)積累所造成。傳統(tǒng)的藥物通常試圖將這些蛋白清除,而RNAi則可在理論上完全阻止異常蛋白的合成。這一前景讓很多研究者感到無比興奮,他們紛紛嘗試將這一技術(shù)運用于哺乳動物細(xì)胞上,以求開發(fā)出全新的藥物。不少公司也相繼投入到這一藥物研發(fā)的過程中來。無數(shù)的患者、科學(xué)家、投資者將目光緊緊聚焦在此,他們相信這將是醫(yī)藥領(lǐng)域的下一場革命。
諾貝爾獎帶來的壓力
僅僅在RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)八年后,Andrew Z. Fire博士和Craig C. Mello博士兩位科學(xué)家就獲得了諾貝爾獎,這么快的速度,在整個諾貝爾獎歷史上都是罕見的。這徹底引爆了整個領(lǐng)域,風(fēng)投機(jī)構(gòu)和大型藥企的研發(fā)資金如潮水般涌入。
“我覺得那時候大多數(shù)人并不清楚自己究竟在為了什么而感到興奮,以及他們將會面臨怎樣的挑戰(zhàn),”韓國東國大學(xué)的Dirk Haussecker教授評價道:“很多人簡單認(rèn)定如此高的估值意味著RNAi真的會很快帶來有用的產(chǎn)品?!?/p>
“諾貝爾獎有時候是雙刃劍,” RNAi技術(shù)公司 Dicerna Pharmaceuticals的首席執(zhí)行官Doug Fambrough博士說道:“我們或許能取得成果,但同時也承擔(dān)期望帶來的巨大負(fù)擔(dān)?!?/p>
盡管受到了廣泛的矚目和巨額的投資,RNAi技術(shù)并沒有如研究者和投資者設(shè)想的那樣,立即帶來具有革命性的創(chuàng)新疾病療法。很快,人們意識到,RNAi離醫(yī)學(xué)應(yīng)用還有很長的路要走。其中,科學(xué)家們首先要解決的是如何向目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)遞送的難題。很多初步的臨床試驗表明,要想實現(xiàn)RNAi藥物的靶向遞送,并兼顧有效性和安全性,絕非易事。
4年后,許多生物技術(shù)公司和制藥企業(yè)逐漸放棄了RNAi藥物的研發(fā):已投入5億美元的羅氏宣布徹底放棄這一領(lǐng)域;輝瑞和雅培也同樣匆匆離去;一度估值曾高達(dá)10億美元的RNAi技術(shù)公司Sirna Therapeutics被1.75億美元收購。近期,Alnylam的臨床試驗又遭受挫折……隨著資本撤退和失意的臨床結(jié)果,一時之間,整個RNAi新藥研發(fā)領(lǐng)域仿佛失去了活力。
新的希望
RNAi技術(shù)在應(yīng)用上的沉浮給我們上了重要的一課。即便是諾貝爾獎成果,業(yè)內(nèi)也需要保持足夠的耐心。
要知道,再有前途的技術(shù),也需要數(shù)十年的開發(fā)周期。拿單克隆抗體來說,早在1984年,就有三位科學(xué)家因此獲得諾貝爾獎。然而直到近二十年之后,成型的單抗藥物才逐漸問世。如今,單抗藥物正在進(jìn)行飛速發(fā)展。以它為主體的免疫療法,成了攻克癌癥等重大疾病的主力軍之一。
同樣的,許多人認(rèn)為光遺傳學(xué)和CRIPSR-Cas9基因編輯系統(tǒng)這兩種技術(shù)非常有希望獲得諾貝爾獎。然而我們也需要清晰地認(rèn)識到,這兩個熱門技術(shù)目前正處于臨床應(yīng)用的早期階段--光遺傳學(xué)才剛剛開始進(jìn)入臨床試驗,用于逆轉(zhuǎn)一種先天性眼盲。而美國在今年6月才批準(zhǔn)了CRipsR-Cas9系統(tǒng)開展應(yīng)用于人體的臨床試驗。它們也許還需要進(jìn)一步的積累,才能真正為我們帶來創(chuàng)新療法。
由此看來,RNAi跌宕起伏的“命運”似乎就不那么意外了--相比其他獲得諾貝爾獎的技術(shù),RNAi還很年輕,還有東山再起的機(jī)會。事實上,在RNAi藥物研發(fā)的低谷中,一些沒有放棄的公司做出了大量積累,也帶來了新的生機(jī)。在剛過去的九月,Amgen與Arrowhead Pharmaceuticals達(dá)成了價值6.57億美元的研發(fā)合作協(xié)議,以開發(fā)RNAi用于心血管疾病治療的潛力。未來,也許我們會看到更多這樣有望帶來新藥的好消息。
獲得1993年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的遺傳學(xué)家Phil Sharp教授表示,他依舊相信RNAi終將造?;颊摺H缃?,距他首次成功將RNAi技術(shù)應(yīng)用于哺乳動物細(xì)胞已經(jīng)過去15年。在他看來,像RNAi這種可能帶來醫(yī)學(xué)革命的技術(shù),想要迎來大規(guī)模的應(yīng)用,再等上多久都不算奇怪。
“我已經(jīng)做了50年的科學(xué)研究了,所以這點等待根本不算太長,”Sharp教授說道:“這絕不是一個小小的進(jìn)步,而是代表著一個根本性的醫(yī)學(xué)革命?!?/p>
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